11月28日晚，FDA宣布其正在调查靶向BCMA或靶向CD19的自体CAR-T存在的T细胞恶性肿瘤风险。

       本次调查源于近日FDA收到关于接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤（包括嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤）的报告，报告不良事件数据源来自在研临床和/或上市后随访。

       要知道，目前全球已获批9款自体CAR-T产品，其中在美国获批6款，均为靶向BCMA或CD19，所以这项调查涵盖了所有美国已上市的自体CAR-T产品。

       （图源：免疫管家）

       FDA已经确定，T细胞恶性肿瘤风险适用于所有已批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T产品，因为接受过多种同类产品治疗的患者都曾发生过T细胞恶性肿瘤。

       01

       潜在T细胞恶性肿瘤出现的可能原因？

       CAR-T治疗的不良种类相对较多，包括细胞因子释放综合症（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）、脱靶效应、肿瘤溶解综合征（TLS）和B细胞发育不良等。

       其中，细胞因子风暴（CRS）是CAR-T治疗中不可避免的头号治疗风险，另外脱靶效应、神经毒性亦是最为常见和棘手的安全性问题，三大副作用均有较高致死风险。

       尽管现有获批部分产品对CRS、神经毒性等不良反应进行了一定的控制，T细胞恶性肿瘤等新的潜在相关重大副作用出现，无疑给CAR-T的行业前景覆上了一层阴霾。

       从FDA的发文来看，预计患者T细胞恶性肿瘤大概率更多发生在上市后随访检测的报告中。

       那么，T细胞恶性肿瘤这类的副作用，为何会在自体CAR-T产品中出现？目前尚无证据、文献对其进行有力支撑，属于未知的空白地带。

       导致该副作用的原因，猜测或许与其使用的慢病毒载体有关。

       慢病毒是一类病毒，属于RNA病毒家族的逆转录病毒之一，它们通常具有较长的复制周期和能够整合到宿主细胞基因组中的能力。目前，慢病毒是目前自体CAR-T产品最常用的一类载体。

       虽然慢病毒在细胞治疗中得到广泛应用，但有关慢病毒与T细胞瘤的直接关联并不普遍存在。但如果慢病毒载体在基因治疗中被误用或其导入过程出现问题，可能导致异常的基因表达和细胞增殖，从而引发细胞瘤的发生。

       关于慢病毒与CAR-T相关副作用的关联，未来或许要进一步的调查证实。

       02

       紧急排队澄清，后续如何发展？

       基于FDA的调查风声，美国几大在市产品的细胞疗法药企都在当晚做出了紧急的发言或者声明。

       一一简化各巨头的发言：

       1）拥有Tecartus和Yescarta两款CAR-T产品吉利德声明：两款疗法已经治疗17700名癌症患者，目前无证据证明其与新发恶性肿瘤的发展有因果关系；

       2）BMS：在使用过Abecma治疗的4700名患者中，没有一例出现CAR阳T细胞恶性肿瘤；

       3）诺华：在接受Kymriah的10000多名患者中，未发现治疗与恶性肿瘤有因果关系；

       4）传奇生物声明表示：即便没有CAR-T治疗，MM患者一样会有T细胞恶性肿瘤的风险，并且其他与骨髓瘤相关的治疗一样会增加继发性肿瘤的风险。

       本次FDA的调查，会往什么方向发展？

       由于FDA在发文中强调了这些CAR-T疗法的益处大于风险，所以撤回这6款获批的产品的可能性极小。也有市场投资者猜测，在如果调查证实因果关系，或许会给产品带来黑框警告？

       不过，随着行业对CAR-T疗法研究的越发深入，当前已有相关条例对CAR-T疗法进行长期的安全性随访监测。据FDCA第505(o)条的规定，这类产品的最初批准包括上市后要求（PMR），需要进行为期15年的长期随访观察安全性研究，以评估长期安全性和治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险。

       03

       未上市CAR-T药物的股价血崩

       这次FDA宣布对CAR-T进行调查，二级市场反应最大的，不是已上市CAR-T产品的厂商，而是在研相关产品的上市公司。

       以美股的Biotech为例，致力于开发CAR-T自免领域应用的Cabaletta Bio昨夜跌幅高达26.79%，而另一家国内CAR-T公司亘喜生物也大跌16.67%。

       反观国内，今日跌幅最大的国内CAR-T上市公司则是港股的科济药业，盘中一度重挫超过20%。

       这些Biotech犹如惊弓之鸟。

       理性分析，调查事件结果对于CAR-T行业无疑拥有深远影响，简单可以分为几点：

       1）不排除FDA对于未来新产品的批准收紧，对相关产品的安全性把控更加严格，或者需要更长时间、更大规模的临床来证明产品的安全性；

       2）目前越来越多的证据表明，CAR-T疗法对于自免疾病患者有极具潜力的获益，如系统性红斑狼疮等，但自免疾病患者对于副作用的容忍度极低，此次如果CAR-T被证实具有引发恶性肿瘤风险，那么相关产品延展自免适应症希望将被打碎；

       3）基于安全性获益减少的可能性，FDA可能会审慎考虑部分已上市或者未上市产品未来从高线延展到低线治疗领域的应用，市场空间突破的难度更大。

       结语：静待靴子落地。