FDA发布的2023年批准新药报告显示，2023年CDER批准了55个新分子实体（NME，New Molecular Entities）药物和新型治疗性生物制品，其中包括33个小分子药物。在这33个小分子药物中，有11款药物包含至少一个氟原子。也就是说，CDER今年批准的新药中，五分之一为含氟药物。有5款新药在昨天的23年FDA批准的创新性FIC药物盘点文章中有提及，文章传送门：2023年FDA批准的First in Class中，这几款新药值得关注！

       虽然原子尺寸比氢大，但氟能够在多种环境下类似于氢原子（事实上，氟原子是能够取代氢原子的电子等排体中最小的原子），在受体位点仅产生很小的空间位阻。氟原子的引入，会为母体分子带来很多理化方面的变化：

       氟具有很强的电负性，具有加强的拉电子效应，但由于其较小的分子尺寸，也具有较强的共轭给电子能力。对位的氯取代(σpara = 0.23) 比氟取代 (σpara= 0.06) 更吸电子；

       C-F键比C-H稳定；

       氟取代可以破坏氢键的形成；

       氟或三氟甲基是强拉电子基团，使邻近碳原子上的H酸性增强；

       在药物设计中，氟取代通常可以抑制药物分子的代谢、调节物理特性，从而增加体内半衰期；

       芳基氟化和三氟甲基取代可以增加亲脂性；（但脂肪链的单氟取代，可以增加母体分子的亲水性。然而随着氟取代的增加，分子的疏水性将增加。）

       氟可以成为多种官能团（包括氢、羰基和腈）的有用生物电子等排物。

       含氟药物的优势主要体现在其分子结构中含有氟元素，这赋予了药物一些特殊的性质，从而在治疗上具有一些优势。以下是一些含氟药物的优势：

       1

       生物活性增强

       氟原子的引入通常可以增强分子的生物活性，使得药物更具效力。这是因为氟的电子亲和性较大，对分子结构的影响可能导致更强的相互作用，增强药物与靶标的结合能力。

       2

       代谢稳定性提高

       含氟的化合物通常对代谢酶的抵抗性较强，这可能增加药物的代谢稳定性，延长其在体内的半衰期，从而减少用药频率。

       3

       改善药物吸收性

       氟原子的引入有助于改善药物的溶解性，从而提高其口服吸收性。这对于制定口服药物治疗方案很重要。

       4

       改善药物分布特性

       氟原子的存在可以改变药物的分布特性，使其更好地穿越组织屏障，例如血脑屏障，提高药物在目标组织中的浓度。

       5

       减少副作用

       由于氟化合物的结构特性，有时可以通过精确的设计减少药物对非靶组织的影响，从而减少不良反应的发生。

       总体而言，含氟药物的设计和应用可以在提高药物治疗效果的同时，减少不良反应，从而增加药物的治疗安全性和效果。然而，需要注意的是，含氟药物也可能带来一些特殊的挑战和安全性问题，因此在药物研发和应用中需要综合考虑各种因素。

       01

       Pirtobrutinib（Jaypirca）

       图1. Pirtobrutinib化学结构

       Pirtobrutinib（吡妥布替尼）是一种小分子药物，是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的高选择性非共价抑制剂。其高选择性带来的利益，包括不良事件导致的停药率降低，以及较低的心房颤动发生率。与BTK共价抑制剂（如ibrutinib，与BTK活性位点的Cys481结合）不同，即使BTK的Cys481发生突变，pirtobrutinib的抑制活性也能够得到保持。Cys481突变似乎是共价BTK抑制剂耐药的最常见原因。Pirtobrutinib等创新可逆BTK抑制剂的特点是脱靶副作用降低，并且避免了耐药突变的发展。这些类型的可逆BTK抑制剂不仅在治疗B细胞恶性肿瘤方面令人关注，而且在对抗许多自身免疫性疾病方面也引起了人们的极大兴趣。

       2023年1月，FDA加速审批途径批准了pirtobrutinib，用于治疗至少两线全身治疗后的复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL)。

       1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazol基团是pirtobrutinib分子结构中的关键构件。包含1H-pyrazole结构的药物数量显著增加，此类最畅销的药物包括ibrutinib、ruxolitinib、axitinib、niraparib 和 baricitinib。

       相关拓展文章阅读：

       从伊布替尼、泽布替尼到吡妥布替尼，一窥BTK药物的研发策略

       02

       Omaveloxolone（Skyclarys）

       图2. Omaveloxolone化学结构

       Omaveloxolone（图2）是一种半合成齐墩果烷三萜类化合物，具有抗氧化和抗炎特性。Omaveloxolone充当核因子（类胡萝卜素2）样2（Nrf2）的激活剂，一种减轻氧化应激的转录因子。在弗里德赖希共济失调（一种涉及线粒体功能障碍的遗传性疾病）患者中，Nrf2通路受损，Nrf2活性较低。2023年2月，omaveloxolone被FDA批准用于治疗成人和16岁及以上青少年的弗里德赖希共济失调。除了激活Nrf2外，omaveloxolone还抑制NF- κB信号通路，促进抗氧化、抗炎和抗凋亡机制。

       03

       Leniolisib（Joenja）

       图3. Leniolisib化学结构

       Leniolisib（图3）是一种选择性磷酸肌醇3-激酶δ (PI3Kδ) 抑制剂。FDA于2023年3月24日批准了leniolisib，使其成为第一个治疗活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征（APDS）的药物。APDS是一种原发性免疫缺陷，由编码PI3Kδ的基因突变引起，从而增加PI3Kδ的活性，导致免疫功能障碍，并增加对感染的易感性。Leniolisib可抑制过度活跃的PI3Kδ。使用Leniolisib治疗原发性干燥综合征的研究正在进行中。

       Leniolisib分子中含有一个2-甲氧基-3-（三氟甲基）吡啶的含氟结构。

       04

       Fezolinetant（Veozah）

       图4. Fezolinetant化学结构

       血管舒缩症 (VMS，Vasomotor symptoms)，俗称潮热或盗汗，是女性最常见的症状。血管舒缩症是女性更年期最常见的疾病，中度至重度VMS会导致睡眠质量、注意力、性活动、精力和注意力下降。

       雌激素水平不可预测的波动是VMS的主要原因，雌激素治疗已成为VMS最有效的治疗方法之一，可以缓解多达95%的更年期女性的症状 。尽管激素治疗可用于更年期女性，但安全性和耐受性问题（例如中风和静脉血栓栓塞或乳腺癌等激素依赖性癌症的风险增加）可能会阻止一些女性接受这种治疗。

       Fezolinetant，非唑奈坦（图4）是一种非激素药物，用于治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症（NK3受体拮抗剂），在下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴中发挥作用。老一代的NK3受体拮抗剂，例如osanetant和talnetant，但只有fezolinetant针对HPC轴，这可能是得益于fezolinetant有利的药代动力学特征，可以穿过血脑屏障。Fezolinetant于2023年5月获得FDA批准，商品名为VEOZAH。

       Fezolinetant分子中含有一个4-氟苯甲酰的含氟结构。

       05

       Miebo

       图5. Perfluorohexyloctane化学结构

       Perfluorohexyloctane（Miebo）是一种半氟化烷烃，含有6个全氟化碳原子和8个氢化碳原子。它是一种惰性、轻微两亲性化合物。由于它是完全非水液体，微生物不可能生长。因此，其药品不需要与任何防腐剂混合。Perfluorohexyloctane已作为玻璃体替代品，应用于眼科领域。于2023年5月18日获得FDA批准用于治疗干眼病。

       Perfluorohexyloctane用于眼部给药，可减轻干眼病的症状，延长泪膜破裂时间，并增加脂质层厚度。Perfluorohexyloctane具有较低的表面和界面张力，可在眼表面快速扩散。由于其折射率与水的折射率相似，因此对视觉的干扰最小。Perfluorohexyloctane与泪膜的气液界面相互作用并形成单层，防止泪液水蒸发。

       06

       Lotilaner（Xdemvy）

       图6. Lotilaner化学结构

       Lotilaner，洛替拉纳（图6）是一种外寄生虫杀剂，属于异恶唑啉化合物家族的成员。Lotilaner 主要用作兽医用途，作为治疗动物跳蚤和蜱虫感染的抗寄生虫剂。Lotilaner是一种对螨虫具有选择性的γ-氨基丁酸(GABA) 门控氯离子通道(GABACl) 的非竞争性拮抗剂。GABACl的抑制导致目标生物体的麻痹作用，导致死亡。2023年7月25日，lotilaner被FDA批准用于治疗蠕形螨性睑缘炎，成为第一个也是唯一一个获批治疗蠕形螨性睑缘炎的药物。Lotilaner分子中包含两个三氟甲基的含氟结构。

       07

       Motixafortide

       图7. Motixafortide化学结构

       Motixafortide（Aphexda）是一种环肽造血干细胞动员剂，用于在自体移植前改善干细胞收集。造血干细胞移植 (HSCT) 通常用于血液癌症：高剂量化疗方案破坏癌性血细胞，然后通过输注患者自身的干细胞（即自体移植），来替换被破坏的癌性血细胞。

       Motixafortide的机制与之前批准的Plerixafor类似，是C-X-C基序趋化因子受体4 (CXCR4) 的抑制剂，CXCR4是一种将干细胞锚定到骨髓基质的蛋白质。Motixafortide于2023年9月获得FDA批准，与filgrastim联合用于多发性骨髓瘤患者自体干细胞移植前的干细胞动员。它还与pembrolizumab一起研究用于治疗胰腺癌。

       Motixafortide分子中含有一个N-4-氟苯甲酰精氨酸的含氟结构。

       08

       Etrasimod（Velsipity）

       图8. Etrasimod化学结构

       Etrasimod（图8）是新一代选择性1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体调节剂，靶向S1P1、4、5。S1P受体是膜源性溶血磷脂信号分子，参与淋巴结中循环外周淋巴细胞的隔离。S1P受体调节剂在治疗免疫疾病中可发挥作用，如溃疡性结肠炎。Etrasimod于2023年10月13日获得FDA批准，治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎。Etrasimod分子中包含一个三氟甲基苯基的含氟结构。

       09

       Repotrectinib

       图9. Repotrectinib化学结构

       Repotrectinib（Augtyro，瑞普替尼）是一种新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），针对非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的耐药性，特别是由于ROS1基因突变引起的耐药性。ROS1突变是NSCLC中的致癌驱动因素之一。Repotrectinib具有紧凑的大环结构，限制了与耐药突变热点结构之间的不利的相互作用。尽管已报告对多种TKI产生耐药性，包括crizotinib、lorlatinib、taletrectinib和entrectinib，但尚未报告repotrectinib的耐药病例。

       2023年11月15日，FDA批准了repotrectinib用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC。

       10

       Nirogacestat（Ogsiveo）

       图10. Nirogacestat化学结构

       Nirogacestat （图10）是一种小分子γ-分泌酶抑制剂，为硬纤维瘤的潜在治疗药物。硬纤维瘤的典型特征是Notch信号传导异常激活。抑制γ分泌酶会抑制Notch信号传导，从而阻碍硬纤维瘤的生长。

       Nirogacestat于2023年11月27日获得FDA批准，用于需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。Nirogacestat分子中含有6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-氨基的含氟结构。

       11

       Paxlovid

       图11. Paxlovid化学结构

       Paxlovid（nirmatrelvir, ritonavir）是针对轻至中度Covid-19患者的药物，包含两种活性成分nirmatrelvir和ritonavir。其中Nirmatrelvir是一种口服蛋白酶抑制剂，具有口服生物利用度，抑制3C样蛋白酶 (3CLPRO)，靶向其中关键的半胱氨酸残基。3CLPRO被抑制可以有效抑制病毒复制。

       Nirmatrelvir中包含一个N-三氟乙酰基-3-甲基缬氨酸的含氟结构。