ADC的热度从2023年一路高涨到2024年，有增无减。

       作为ADC的细分领域，Trop2 ADC的研发热情也被成功点燃。近期，吉利德、恒瑞医药以及默沙东和第一三共带来了关于Trop2 ADC的多个进展消息。

       同名不同命

       先从近日备受关注的吉利德旗下的TROP2 靶向ADC Trodelvy说起。

       Trodelvy的活性药物成分为Sacituzumab Govitecan，这是一种新型、首 创的抗体药物偶联物(ADC)，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。

       Trodelvy是全球首 款获批的靶向TROP2 ADC，于2020年4月获得FDA加速批准用于二线或以上治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，该适应症于2021年4月获得FDA完全批准。

       此外，还获批用于既往接受过内分泌治疗且≥2线系统治疗（针对转移性癌症）的HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者以及既往接受过含铂化疗、以及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

       1月22日，吉利德官宣布Trodelvy在一项临床III期试验（Evoke-01）中遇挫。与化疗多西他赛相比，Trodelvy未能达到既往接受过治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者总生存期的终点。

       当日，吉利德股价应声下跌近10%。

       BMO Capital Markets分析师Evan Seigerman表示，这些数据引发了对Trodelvy用作后线治疗的质疑。不过他补充说，Trodelvy作为非小细胞肺癌的初始治疗药物仍有机会占据部分市场份额。

       分析师Jefferies则表示，Trodelvy试验失败并不完全令人意外，因为其他类似药物在早期研究中的数据也好坏参半。

       2020年9月，吉利德宣布以210亿美元价格收购生物科技公司Immunomedics，从而将Trodelvy收入麾下，加速了其在癌症领域的布局。吉利德寄希望于Trodelvy成为一种畅销的抗癌药物，为其实现收入来源的多样化。

       因此，Trodelvy在三期失败被称作是吉利德的豪赌失利。而同样在临床试验上碰壁的不止Trodelvy，还有阿斯利康与第一三共联合开发的Dato-DXd（DS-1062）。

       2023年7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC药物DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床中期分析数据：DS-1062只达到了一个临床终点，并且可能存在安全性问题。即只达到了PFS主要终点，OS数据不成熟，并没有达到统计学显著改善，且观察到5级死亡事件。无疑为DS-1062的未来研发之路蒙上阴影。

       受此影响，当日，阿斯利康股价跌幅8%，市值一夜之间蒸发195亿美元；第一三共受到的打击更大，股价跌幅15%，这是其2008年以来最大的单日跌幅。

       尽管DS-1062在NSCLC上数据不尽满意，但成功突围HR+、HER2-乳腺癌。2023年9月23日，阿斯利康和第一三共联合宣布，DS-8201 在治疗无法手术切除或转移性HR 阳性，HER2低表达或阴性的经治乳腺癌患者的3 期临床试验中结果积极，正在积极开展全球监管递交的计划。

       而同为TROP2 ADC，“创新药一哥”恒瑞医药研发的SHR-A1921带来的却是好消息。

       据clinical trials.gov网站显示，恒瑞医药TROP2 ADC新药SHR-A1921注册了一项II/III期临床试验，拟评估SHR-A1921对比铂类双重化疗治疗复发性上皮性卵巢癌患者的有效性与安全性。

       SHR-A1921是首 个布局卵巢癌适应症的TROP2 ADC。在I期研究中，SHR-A1921治疗实体瘤达到33.3%的客观缓解率，疾病控制率为80%。

       除了恒瑞的SHR-A1921进展顺利之外，科伦博泰也带来了好消息。

       2023年12月，科伦博泰开发的国内首 款Trop-2 ADC新药SKB264上市申请已获得CDE受理，用于三线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。

       作为最受关注的四大TROP2 ADC产品，Trodelvy、DS-1062、SHR-A1921和SKB264给出了同名不同命的临床开发轨迹。

       选对适应症是关键

       横向对比来看，Trodelvy、Dato-dxd、SKB-264（MK-2870）和SHR-A1921 等4条Trop-2 ADC代表管线主要临床布局在乳腺癌、非小细胞肺癌、实体瘤、头颈癌等适应症，而多数后期临床管线适应症布局也主要集中在这四大类。除了吉利德率先获得FDA批准外，默沙东和恒瑞医药则是率先布局妇科肿瘤III期的先行者。

       关于Trodelvy碰壁的原因，据参考资料3，推测在吉利德的入排标准下，该临床实际纳入的EGFR突变患者较少，大部分为EGFR野生型患者，整体应答率不高，导致总人群的OS获益不明显。

       而DS-1062临床结果不达预期或许也与适应症选择有关，单药做非小细胞肺癌三线的全人群有些冒险，或许是DS-8201单药在经治HER2 突变 NSCLC 上获得的重大突破性成就给予了第一三共/阿斯利康信心，也试图让DS-1062复制DS-8201的单药路线。

       从SKB264的临床数据看，单药对EGFR野生型的病人获益不明显，比较突出的是EGFR突变型的人群，后者的ORR是前者的2倍多，DS-1062的I期更显示后者的ORR是前者的3倍，所以科伦第一个III期选择的适应症是单药治疗EGFR突变型的人群。

       而DS-1062做全人群，业内认为有些激进的情绪在，一定程度上大幅降低了成功的概率。

       SKB264采用了与DS-1062有差异性的策略及方案，有望让其规避掉相关的风险而实现逆袭。

       在研管线丰富

       目前TROP2 ADC细分赛道上的获批选手只有Trodelvy。不过，随着研发进度的不断推进，越来越多的TROP2 ADC管线摆到了大家的眼前。只是玩家多了自然令人产生了究竟哪家更好的疑问。

       除了Trodelvy、Dato-dxd、SKB-264和SHR-A1921四条出名的管线外，国内外还有多条管线正在推进中，其中就有信达生物、映恩生物等知名企业在内。

       表：全球部分TROP2 ADC在研产品

       数据来源：药智数据、企业公告等公开资料整理

       多数处于临床中前期的管线，都集中攻破实体瘤。百利天恒与Systimmune联合开发的BL-M02D1布局的适应症相对更为广泛，除了四大热门适应症外，还选中了消化道癌症，目前处于临床I期阶段。同样瞄准消化道癌症的还有君实生物旗下的DAC-002，不过其选择了更为细化的胰腺癌癌种，临床阶段也同样是处于I期。

       小 结

       TROP2靶向ADC药物由TROP2靶向单克隆抗体和高活性载荷通过特异性连接子偶联而成，能与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，起到抗肿瘤杀伤作用。

       TROP2靶向ADC药物已崭露锋芒，吉利德和阿斯利康带来了有望引领First-in-class TROP2靶向ADC药物研发赛道的产品，科伦博泰的SKB264有望成为BIC药物。期待国产TROP2 ADC能早日带来更多新的突破，为肿瘤患者带来更佳的用药选择。