01

       研究背景

       药物开发进入深水区，研发管线中药物的理化性质及生物药剂学性质变得越来越差，其中最突出的特征是新发现的药物越来越难溶。根据生物药剂学分类系统（BCS）的定义，虽然目前上市的药物中有40%的难溶性药物，约90%的正在开发的药物可以被描述为难溶性药物。药物递送以口服药物居多，而口服药物需要具有一定溶解度以满足跨越胃肠道到达血液循环，最终抵达靶器官，在靶器官或靶细胞形成一定血药浓度，达到药到病除的目的。药物的难溶性成为药物口服递送的拦路虎。

       制剂科学家提出许多的增溶策略，例如基于固态性质优化策略的多晶型筛选，共晶或盐型筛选，药物无定形及固体分散体的开发；基于API粒度及粒度分布调整的API处理工艺优化（API微粉或粉碎甚至是从上而下或者从下而上的纳米晶纳米递送系统的开发）；基于药物溶解溶出pH环境维持的pH添加剂的探究；基于药物疏水性处方中添加表面活性剂，助溶剂和潜溶剂甚至脂质制剂的开发（例如微乳、纳米乳及胶束）。

       在药渡之前的文章中，写过相关增溶策略，可供读者拓展阅读：

       浅谈药物共晶技术——为难溶性药物提供解决方案

       难溶性药物增溶策略之固体分散体的分类门道

       难溶性药物增溶之成盐

       提高难溶性药物的生物利用解决策略之两性霉素B

       02

       已上市品种

       目前，市场上有许多产品使用了功能性增溶辅料，新产品的推出不断展示其高附加值。环糊精（CD）是广泛研究用于制药应用的多功能辅料，已成为制剂设计师武器库中的重要工具，可提高水溶性差的候选药物的表观溶解度和溶出速率。表1为基于环糊精策略上市的产品。

       表1. 部分已上市含有环糊精的药品[2]

       *较旧的产品包含γCD，但在当前产品中已被HPγCD取代。

       03

       理化性质

       CD是含有6个（αCD）、7个（βCD）、8个（γCD）或更多（α-1,4-）连接的D-吡喃葡萄糖单元的环状低聚糖。大环CD比αCD、βCD和γCD更昂贵，络合能力更低，并且在药学上相关性较低且应用较少。由于吡喃葡萄糖单元的椅子结构，CD分子的形状像锥体，次级羟基从较宽的边缘延伸，初级基团从狭窄的边缘延伸（表2）。这使得CD分子具有亲水的外表面，而其中心腔具有亲脂性。尽管天然CD及其络合物具有亲水性，但它们的水溶性可能相当有限，特别是在βCD的情况下。这被认为是由于CD分子在晶体状态下，具有相对较强的结合力（即相对较高的晶格能）。

       表2. 天然αCD、βCD和γCD的特点[2]

       羟基的随机取代，即使是疏水部分，如甲氧基官能团，也会导致其溶解度的显著提高。具有药用价值的CD衍生物，包括：βCD和γCD的羟丙基衍生物（HPβCD和HPγCD）、随机甲基化βCD（RMβCD）、磺丁基醚βCD钠盐（SBEβCD）和所谓的支链环糊精，如麦芽糖基-βCD（MβCD）。CD衍生物的物理化学性质，包括其水溶性和络合能力，不仅取决于附加取代基的结构，还取决于它们在CD分子中的位置和每个CD分子的取代基数量。

       04

       增溶机理

       CD分子的中心腔提供了一个亲脂性的纳米环境，适当大小的药物部分可以进入并被包括在内。在药物-CD络合物的形成过程中，没有共价键的形成或断裂，在水溶液中，位于CD腔内的药物分子与游离药物分子处于动态平衡状态。药物-CD络合物的形成和解离速率非常接近扩散控制极限，并且药物-CD络合物不断形成和解离。药物对给定CD的亲和力，由药物-CD络合物（K）的稳定性常数（平衡常数）决定。许多难溶性亲脂性化合物的水溶性可以通过与环糊精形成水溶性包合物来提高，例如阿司匹林的水溶性可以通过与环糊精形成复合物而增加许多倍（图1）。

       图1. β-环糊精结构与增溶机理[3]

       05

       小结

       难溶性药物的与日俱增使得通过普通的处方工艺制备的制剂，难以满足药物口服生物利用度的需求，使得制剂科学家不得不进一步开发难溶性药物增溶策略。这一策略的调整，使得制剂开发难度呈指数级增加，无疑会对药物研发推进速度带来影响。

       但是，随着对增溶策略的认识逐步加深，对其增溶机理的掌握更加成熟，越来越多的产品获得上市，其中基于环糊精增溶机理的包合物的应用也获得了极大的发展。本文简单介绍了环糊精的种类及其性质和增溶的机理，依旧还有更多的内容需要深度挖掘和学习。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。