甘草酸（glycyrrhizic acid,GA）是甘草中最重要的有效成分之一，其结构式如下图所示，现代研究表明，甘草酸具有广泛的抗病毒药理活性。

甘草酸的结构式（来源文献[2]）

       1、抗呼吸道病毒活性

       研究表明，灌胃小鼠甘草酸单铵盐能明显抑制H9N2亚型流感病毒鼠肺炎病变。给感染致死剂量A2型流感病毒(H2N2)的小鼠腹腔注射甘草酸，小鼠的平均存活时间明显延长，肺组织的实变程度和病毒滴度明显低于对照组。另有研究表明，高迁移率组框蛋白l(HMGB 1)在细胞核内流感病毒复制中起着非常重要的作用，HMGB 1与流感病毒核蛋白结合能促进病毒生长并增强病毒聚合酶的活性，甘草酸通过抑制其结合，能降低流感病毒聚合酶的活性而抑制流感病毒复制。

       甘草酸对SARS-CoV(SARS-coronavims)也有抑制作用。研究报道，1g.L-1的 GA能减少培养液中病毒抗原表达，有效抑制细胞SARS-CoV的复制，4g.L-1的GA能完全阻断SARS-CoV的复制，并通过6-氮杂尿苷、利巴韦林、霉酚酸、吡唑霉素和甘草酸对FFM-1和FFM-2两种冠状病毒的抗病毒活性测试结果表明，GA是上述化合物中抑制SARS-CoV复制最明显的化合物。临床研究也表明洛匹那韦/利托那韦联合甘草酸二铵用于COVID-19患者的治疗，联合用药组的总有效率、治愈率和显效率明显提高。

       2、抗肝炎病毒活性

       甘草酸具有直接抗乙型肝炎病毒（HBV）的活性，且对宿主细胞没有毒性。研究表明，甘草酸能抑制HBV感染细胞乙肝表面抗原(HBsAg)向细胞外分泌，可以抑制肝细胞的破坏，改善慢性乙肝患者肝功能障碍，从而改善对HBV的免疫状况。临床上，甘草酸在降低谷氨酰转肽酶、乙肝病毒等指标上有明显的疗效。甘草酸二铵盐在临床上的应用也取得了良好的疗效，活性更佳，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能的作用。甘草酸亦有较强的抗丙型肝炎病毒(HCV)作用。在感染HCV的肝细胞使用无毒剂量的甘草酸，HCV核心基因在mRNA和蛋白质水平的表达水平下降，呈剂量依赖性，且与干扰素有协同作用。含有甘草酸的制剂SNMC(stronger neo-minophagen C)可保护线粒体免受HCV蛋白诱导的氧化应激损伤，有效降低丙型肝炎患者罹患肝硬化的几率。

       3、抗单纯疱疹病毒

       研究表明，甘草根水提取物具有抗单纯疱疹病毒1( HSV-1)特性，其机制可能是其具有很强的抗粘附性，可直接抑制HSV-1病毒感染的细胞间粘附，它的主要成分之一的甘草酸不但能抑制病毒生长而且可使病毒颗粒失活。甘草次酸衍生物甘珀酸钠(carbenoxolone，CBX)和环胃酮钠(cicloxolone，CCX)具有抗HSV-1和HSV-2的作用。其可显著抑制HSV-1和HSV-2的复制，使感染性病毒颗粒的数量减少10000～100000倍。甘草酸对非洲淋巴细胞瘤病毒（EBV）的复制具有抑制活性，并呈剂量依赖效应，对病毒的IC50值为0.04 mmol·L-1。甘草酸主要在EBV复制循环的早期发挥作用，对病毒吸附没有影响，也不会使EBV颗粒失活。甘草酸还对卡波济氏肉瘤疱疹病毒-8具有抑制活性，抑制其裂解性复制，且能有效清除处于潜伏感染期的疱疹病毒。

       4、抗艾滋病病毒

       实验结果表明，甘草酸能有效抑制艾滋病病毒(HIV)的复制，且具有免疫激活作用。甘草酸抗HIV的机制可能是通过降低蛋白激酶C的活性从而间接抑制HIV的复制；同时还具有抑制HIV吸附宿主细胞的作用。在HIV感染者的外周血单核细胞中检测到甘草酸的抗HIV作用，甘草酸可诱导趋化因子配体CCL4和CCL5的产生。研究结果表明，甘草酸具有通过诱导β-趋化因子产生从而抑制HIV复制的潜力。另外，甘草酸还可以通过降低细胞膜的流动性以减少细胞间的融合而抑制HIV在细胞间的繁殖和扩散。

       甘草酸抗病毒作用机制

       GA 可以通过抑制病毒的附着和渗透、抑制病毒的复制、抑制病毒相关蛋白的表达等直接发挥抗病毒作用，还可通过调节人体免疫系统的功能间接发挥抗病毒作用。

       1、抑制病毒附着和渗透

       病毒颗粒进入宿主细胞需要与宿主细胞膜上特定的受体结合。GA可以抑制病毒的附着和渗透过程，从而直接抑制病毒的入侵。GA能通过降低细胞膜的流动性，抑制HIV-1所诱导的细胞间融合。GA 具有很强的抗粘附性，可直接抑制HSV-1病毒感染的细胞粘附，抑制病毒入侵。GA通过阻断呼吸道合胞病毒(RSV)吸附细胞抑制RSV的附着和渗透。GA还可以抑制甲型流感病毒与细胞膜的相互作用，导致细胞的内吞活性降低，降低病毒的入侵。

       2、抑制病毒DNA的复制

       病毒DNA的大量复制是引起宿主细胞坏死和剧烈炎症的重要原因之一。多项研究表明，GA可通过有效抑制病毒DNA的复制，从而发挥抗病毒作用。研究发现，GA 能抑制蛋白酶SARS-CoV-2(Mpro)从而抑制病毒的复制。网络药理学与分子对接研究发现，GA可能是SARS-CoV-2 的3CL水解酶抑制剂。GA对H1N1无直接灭活作用，也不影响H1N1 吸附和进入MDCK细胞，但浓度相关地抑制进入细胞的H1N1病毒的复制。GA 还能抑制高迁移率属蛋白B1，通过抑制流感病毒多聚酶活性，阻滞病毒复制。研究表明，GA 能对抗流感病毒H5N1诱导的人巨噬细胞表达趋化因子配体10、趋化因子配体-5和IL-6，有效抑制流感病毒的复制。GA抗HIV的机制研究表明，GA 可能通过降低蛋白激酶C的活性，诱导β-趋化因子包括趋化因子配体4和趋化因子配体5的产生，有效抑制HIV复制。利用单核细胞源性的巨噬细胞实验也证实GA 能通过抑制CCL2或白细胞介素-10的产生，从而抑制多形核中性粒细胞依赖性的R5HIV病毒的复制。GA 能够改变乙型肝炎相关抗原的表达和抑制乙肝表面抗原的唾液酸化作用，抑制乙肝表面抗原穿过细胞的高尔基区运转，从而抑制乙型肝炎病毒复制。研究表明，甘草甜素可抑制KSHV潜伏蛋白的合成，诱导感染细胞凋亡，阻断潜伏期病毒的复制。GA 抑制早期病毒复制循环，发挥抗疱疹病毒的作用。

       3、抑制病毒相关蛋白的表达

       研究发现，GA 能通过下调LA-NA抗原的表达达到上调病毒细胞周期调节蛋白表达的作用，从而抑制B淋巴细胞中潜伏的KSHV相关蛋白的转录和翻译。GA 还可以下调KSHV感染潜伏期相关核抗原的表达，并且上调病毒周期蛋白的表达，从而降低感染。此外，GA以剂量依赖的方式抑制丙型肝炎全长病毒颗粒和核心基因的表达，并与干扰素具有协同作用。 利用无毒剂量的 GA 对感染丙型肝炎的肝细胞进行实验，研究表明，丙型肝炎核心基因在 mRNA和蛋白质水平的表达水平下降，且呈剂量依赖性，并与干扰素有协同作用。研究表明，GA通过抑制刺突蛋白合成，破坏SARS-CoV-2受体的结合域与ACE 2之间的相互作用，产生SARS-CoV-2 的抑制作用。

       4、间接抗病毒活性机制

       体内外实验研究发现，GA 可通过刺激T细胞产生γ-干扰素而发挥抗流感病毒活性。对 GA 抗流感病毒作用机制的进一步研究表明，GA 可以上调IFN-γ mRNA表达水平，下调炎症因子TNF-α mRNA表达水平，通过免疫调节功能，抵抗流感病毒感染，并报道了GA可能是通过诱导细胞合成一氧化氮（一氧化氮作为宿主防御分子），在天然免疫中发挥作用，从而抑制冠状病毒复制。GA 抗肝炎的作用机制发现，GA 可以通过抑制MCP-2的表达，从而抑制巨噬细胞、NK细胞向受损肝细胞迁移，并可能通过调节ENA-78增强抗病毒的疗效。 此外，GA 还能够作用于体内多条与免疫相关的信号通路，例如阻断IL-17/STAT3通路，抑制NF-κB和MAPK信号通路，调节炎症细胞因子和趋化因子-2的表达，抑制细胞内促炎因子如COX-2、IL-6等水平，GA通过抗炎和免疫调节，提高机体抗病毒活性。

       参考资料

       [1]杨秀伟.甘草酸的抗病毒作用[J].中国现代中药,2020,22(04):533-541.

       [2]宋艳玲,任萌,周凌竹等.甘草酸及其衍生物抗病毒研究进展[J].沈阳药科大学学报,2023,40(12):1703-1712.

       作者简介

       小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。