2024年1月30日，Ascidian Therapeutics宣布其在研RNA外显子编辑疗法ACDN-01的IND申请已经获得FDA许可，并被授予快速通道资格。

       ACDN-01是首 个获FDA许可进入临床试验的RNA外显子编辑疗法，也是首 款专门针对Stargardt病遗传起源的临床期治疗方法。

       Stargardt病是一种罕见的、原发于视网膜上皮层的常染色体隐性遗传病，患者通常会在儿童或青年时期病发且最终导致失明。

       研究发现，与Stargardt病发相关的是一种ABCA4基因，该基因含有很长的序列，其突变超过900种，而且不同突变将导致不同程度的蛋白质表达，从而影响疾病的严重程度。这一系列因素使得ABCA4突变相关疾病无法使用常规基因替换或单碱基编辑治疗。截至目前，针对Stargardt病尚无有效的治疗手段。

       ACDN-01是一种在体内编辑RNA外显子的RNA编辑疗法，与其它只修改一个RNA碱基的RNA编辑器不同，ACDN-01的独特之处在于能够重新书写RNA序列，将导致疾病的RNA序列替换为功能正常的RNA序列，具有使用一种疗法，治疗多种基因突变导致的Stargardt病的潜力。

       根据新闻稿，Ascidian Therapeutics预计在2024年上半年开始招募参与ACDN-01针对Stargardt病及其他ABCA4相关视网膜病变的I/II期临床试验的患者。

       Ascidian在研管线

       图片来源：Ascidian Therapeutics官网

       目前，Ascidian已在视网膜、神经和基因疾病等广阔领域中开发产品线，试图解决现有技术无法治愈的重大疾病。

       那么RNA编辑与DNA编辑相比有什么异同？其发展现状如何？

       RNA编辑：安全性更高、想象空间更大

       RNA编辑（RNA editing）是指在RNA水平上发生的碱基增加、删除和替换，使核苷酸序列与基因组DNA序列不同从而引起遗传信息的改变，是一种遗传物质的间接性、高特异性的修复机制。

       与备受关注的CRISPR-Cas9基因编辑系统不同，RNA编辑只是改变mRNA，不会对基因组造成永 久性的改变，因此安全性高、可控性强。而且RNA编辑主要发生在细胞质，不需要穿过细胞核膜，因此对递送的要求低。基于以上优势，RNA编辑在临床应用上有着巨大的想象空间。

       事实上，RNA编辑并不是一个新概念。早在上世纪80年代，RNA编辑的生物学现象就被发现。1995年，研究人员发现反义寡核苷酸可以募集腺苷脱氨酶（ADARs）到互补RNA链上进行碱基编辑。ADARs的作用机制是与RNA结合后，通过使腺苷（A）脱氨基转变为肌苷（I）来改变RNA分子序列，肌苷I不是典型的RNA碱基，它与鸟苷（G）之间的结构相似性使它会被细胞的翻译机制读取为鸟苷，从而实现A-I-G的转换。

       当年《PNAS》杂志发表了这项研究，“治疗性RNA编辑”的说法被提出。经过多年的发展，RNA编辑目前主要分为两大技术路线：内源性编辑和外源性编辑。

       内源性编辑是指通过指导RNA（guide RNA）招募人体内源性的具有催化编辑能力的ADARs或载脂蛋白B mRNA编辑酶（APOBEC）来实现RNA编辑；外源性编辑是指Crispr系统介导的编辑。Cas酶与不同功能的ADARs组成融合蛋白，再通过guide RNA引导，进而帮助ADARs更精准地与特定RNA序列相结合，减少RNA编辑的脱靶效应。两种技术路径各有优劣。

       RNA编辑的发展现状

       鉴于RNA编辑广阔的临床应用前景和安全性，这一领域正在吸引海内外药企的关注，不乏罗氏、礼来、GSK等MNC。我们选取海内外进度靠前的药企来具体了解。

       Wave Life Sciences

       Wave Life Sciences（Wave公司）是一家临床阶段基因药物公司，建立了PRISM技术平台，可实现三种RNA靶向方式：沉默、剪接和编辑，用来开发靶向基因缺陷的寡核苷酸以减少疾病相关蛋白的表达或将功能异常的突变蛋白转化为功能性蛋白。

       去年12月，Wave公司的在研RNA编辑候选疗法WVE-006在I期临床试验RestorAATion中开始给健康志愿者给药。这是一款潜在FIC的GalNAc共轭RNA编辑寡核苷酸，设计用于纠正SERPINA1 Z等位基因编码mRNA中的单个碱基突变，从而使具备功能的野生型α-1抗胰蛋白酶（AAT）得以恢复和循环，以治疗与α-1抗蛋白酶缺乏症（AATD）相关的肺部或肝脏疾病。

       2023年12月，Wave与GSK达成战略合作，利用Wave的多模式RNA平台推进RNA药物，包括WVE-006。通过此次合作，Wave获得了1.7亿美元的预付款与研究经费。此外，对于WVE-006，Wave有资格获得高达2.25亿美元的开发和上市里程碑等款项。

       Shape Therapeutics

       Shape Therapeutics公司使用其RNA-Fix技术，利用腺苷脱氨酶作用于RNA，进行RNA编辑。此外，Shape还可以使用其RNA-Skip技术，解决突变导致的终止密码子提前问题，恢复全长蛋白的产生。

       2021年8月，Shape公司和罗氏达成协议，研发RNA编辑疗法，用于治疗多种疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。2023年11月，Shape公司与罗氏的合作进一步扩大，双方正在进行的项目中增加了一个新的靶点。

       ProQR Therapeutics

       ProQR Therapeutics作为一家RNA编辑公司，其专有的Axiomer平台技术能够以高度靶向和特异的方式编辑RNA中的单核苷酸。该技术利用寡核苷酸编辑（EONs）招募人体内源ADARs，从而实现RNA精准编辑。

       2021年9月，ProQR宣布与礼来达成全球许可和研究合作，致力于发现、开发和商业化治疗肝脏和神经系统遗传性疾病的潜在新药。两家公司将利用ProQR专有的Axiomer RNA编辑平台，推动新靶点药物的临床开发和商业化。2022年12月，双方扩大了基于该项技术的合作，目前协议总里程碑高达37.5亿美元。

       聚焦国内，目前博雅辑因、辉大基因、本导基因等在RNA编辑领域进展较快。

       博雅辑因

       博雅辑因是一家专注于基因编辑技术转化、处于临床阶段的生物医药企业，致力于针对未被满足的临床需求开发变革型疗法。公司的LEAPER平台利用内源性ADARs对RNA进行程序化编辑。

       辉大基因

       辉大基因专注于基因编辑技术和基因治疗药物开发，公司的HG202是一项全新的RNA编辑疗法，依托辉大基因的HG-PRECISE技术平台，将CRISPR/Cas13 RNA编辑器搭载于单个腺相关病毒地送到视网膜，特异性地敲低VEGF-A mRNA表达水平，以治疗已接受过现有抗VEGF疗法有效或耐药的新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者。目前，HG202临床试验已完成首例患者给药。

       HG204是辉大基因自主开发的另一款RNA编辑疗法。由单个腺相关病毒（AAV）载体递送新型高保真RNA编辑器hfCas13Y及靶向MECP2基因的向导RNA，用于治疗一种罕见且致命的儿童神经发育障碍疾病——甲基化CpG结合蛋白-2（MeCP2）重复综合征（MDS）。

       临床前研究显示，HG204可在小鼠和猴的脑组织中稳定持续表达，在人源化MDS小鼠模型中可显著降低MeCP2 mRNA和蛋白表达水平，并逆转其疾病特征。

       本导基因

       本导基因拥有国际领先的创新型技术平台：VLP mRNA递送与基因编辑平台（BDmRNA），基于此技术平台，公司的BD111（治疗病毒性角膜炎）已完成3例IIT人体临床试验，是目前全球唯一慢病毒递送Cas9 mRNA技术。

       本导基因还在通过AI辅助设计实现类病毒体VLP的靶向化递送，在提高基因编辑安全性和有效性的同时，扩大适应症，降低基因编辑治疗的成本。

       目前，RNA编辑技术尚未成熟，疗法开发仍然处于临床初期研究阶段，但是业界已经看到RNA编辑的潜力。与DNA编辑造成的永 久化变化不同，RNA编辑因为其可逆性的特点，在临床应用上有着巨大的想象空间，其在常见病领域的应用非常值得期待。我们也期待在资本的助力下，这一前沿技术能早日迎来自己的高光时刻。