阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统退行性病变，根据疾病进程，患者症状有所不同。主要表现为不同程度的记忆力丧失、认知功能障碍、情绪不稳、运动困难等，严重者可危及生命。随着全球人口老龄化的加剧，AD全球患病率逐年上升，正成为一个日益严重的全球健康危机。

       渤健放弃Aduhelm

       近二十年传奇结束

       尽管自首 个正式记录的病例在医学会议上报告以来，AD在人类的疾病谱中已经存在了115年，但其相关治疗药物有限，而且已获FDA批准上市的药物仅能改善患者症状，并不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。

       这是因为AD发病机制复杂，涉及多条分子信号通路，目前有多种学说尝试对AD进行解释：如β-淀粉样蛋白学说（Aβ）、tau蛋白学说、神经血管假说等，但其发病机理尚未得到医学界的统一。

       该领域的药物研发一直是失败率最高的领域之一。根据美国制药行业协会2018年12月份报告数据显示，1998～2017年共146个AD疗法研发失败，成功率仅为2.7%。

       在过去相当长一段时间里，礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等药企对AD新药的研发都投入巨额经费研发，然而大部分以失败告终。

       直到2021年6月，渤健（Biogen）的Aduhelm（Aducanumab，阿杜卡尼单抗）在一系列争议之后，终获FDA加速批准上市，成为20年来首 个FDA批准的AD新药。

       Aduhelm是一种人源化单克隆抗体，其作用机理为通过靶向β淀粉样蛋白（Aβ），可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中有毒性的沉积蛋白清除。

       不过自上市以来，围绕Aduhelm的争论就从未停止过，先后遭遇了限制使用、销量低迷、监管和医保准入受挫、销售团队解散等一系列负面事件。销售业绩方面，据渤健财报显示，Aduhelm在2022年的销售业绩为480万美元，自2021年6月上市以来总计收入仅780万美元。这与业内预测的2026年将达到48亿美元的销售额，有云泥之别。

       最终，渤健决定放弃Aduhelm。2024年2月初，渤健表示，将停止Aduhelm的开发和商业化，此前发明Aduhelm的瑞士公司Neurimmune将重新获得该药的全部权利。渤健表示，经过进一步分析临床试验数据后，不再认为该药在临床试验中有效，还将终止一项关于Aduhelm正在进行的临床试验，该试验旨在证明该药对早期阿尔茨海默病患者的获益。

       Aduhelm的退出，标志着近二十年的传奇宣告结束。不过这并不代表渤健就要退出AD领域。

       接下来，渤健将把重点放在Leqembi（Lecanemab，仑卡奈单抗）上。Leqembi也是一款人源化抗Aβ单克隆抗体。不过与Aduhelm作用靶点不同，Leqembi主要作用于毒性最大的可溶性寡聚体和原纤维，而Aduhelm更倾向作用于不溶性纤维。

       Leqembi于2023年7月获FDA完全批准上市，这是20年来首 款获得FDA完全批准的AD新药。2024年1月，Leqembi又获得NMPA批准上市，用于轻度AD和AD引起的轻度认知障碍（MCI）疾病的改善治疗。Leqembi还被列入Science 2023年度十大科学突破。

       除Leqembi外，渤健还将加速开发靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080和口服小分子抑制剂BIIB113。

       AD领域新势力

       尽管AD新药研发挫折重重，但近年来包括AD在内的神经退行性疾病是多家药企竞相投入研发的一大热门领域。值得期待的AD在研新药有如下几款。

       礼来：Donanemab

       礼来的Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与AD患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。

       2023年5月，礼来宣布Donanemab治疗早期症状性AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到了主要终点。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，主要分析人群（n=1182）为tau蛋白水平中等且有明显AD临床症状的患者。

       结果表明，Donanemab能显著减缓早期症状性AD患者的认知功能下降，近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为临床痴呆评分没有下降），而安慰剂组为29%。由于疗效显著，礼来已在去年第二季度向FDA递交Donanemab的新药上市申请，以寻求加速批准。

       Alzheon：ALZ-801

       Alzheon是一家专注于开发AD及其他神经退行性疾病新药的临床阶段生物制药公司。其AD候选药物ALZ-801是一种口服脑渗透剂，活性成分为曲普莫酸盐（Tramiprosate）的小分子前药，目前处于临床III期阶段。

       在作用机制研究中，ALZ-801在III期临床使用剂量下可完全抑制淀粉样蛋白寡聚体的形成，具有改变AD疾病进程的潜力。

       其II期临床数据显示，治疗52周时，与基线相较，ALZ-801造成病患血浆P-tau181蛋白（血浆中的磷酸化tau蛋白）41%的显著下降（p=0.032），P-tau181蛋白是AD病理学和神经变性的关键驱动因素，其水平随着AD进展和患者临床恶化而上升。

       另外与对照组相较，神经影像学分析亦显示治疗组患者的海马区容积获得保存，显示ALZ-801可能具有对脑结构的神经保护功用。安全性方面，没有观察到血管源性脑水肿的情形。

       如果ALZ-801获得成功，极有可能成为一种安全且既可治疗又可预防AD的新疗法。

       Alector Therapeutics/艾伯维：AL002

       Alector Therapeutics是一家总部位于加利福尼亚州的生物技术公司。它与艾伯维早在2017年就展开合作，共同开发治疗AD和其他神经退行性疾病的新药，双方将围绕一个特定靶点开发抗体药物，艾伯维有权获得针对该靶点的2个药物的全球开发及商业权利。作为交易的一部分，艾伯维支付了2.05亿美元的预付款。

       AL002就是合作开发项目之一，这是一款TREM2靶向候选药物。TREM2是导致AD的关键基因，可以促进小胶质细胞的增殖和存活，从而潜在地改善错误折叠蛋白的降解和脑内多种细胞类型的功能。

       AL002目前正在进行II期INVOKE-2研究，预计将在今年第四季度公布结果。

       Athira Pharma：Fosgonimeton

       Athira Pharma是一家专注于神经元健康和神经退行性疾病的生物技术公司。目前该公司管线中共有3款在研产品，分别是Fosgonimeto、针对神经精神适应症的ATH-1020，以及一款针对神经病理性疼痛的药物。

       Fosgonimeton是一款增强肝细胞 生长因子 (HGF) /MET信号通路活性的小分子药物，这一通路介导健康神经系统中自然修复机制。通过靶向神经通路的修复机制，Fosgonimeton具有改变疾病进程的潜力。

       值得注意的是，在用于治疗AD的II期ACT-AD试验中，Fosgonimeton未能达到主要终点。但在先前未使用乙酰胆碱酯酶抑制剂作为背景治疗的AD患者的亚组试验中，Fosgonimeton对AD患者的事件相关电位（ERP）P300潜伏期变化（一种功能性、客观的工作记忆处理速度测量方法）、认知（ADAS-Cog11）、日常生活工具活动（ADCS-ADL23）及血浆神经丝轻链（NFL）水平均产生了积极影响；同时，Fosgonimeton治疗也显示出了良好的安全性。目前，Fosgonimeton正处于II/III期临床试验阶段。

       可见，当前AD药物研究不再局限于传统靶点，正致力于多元化的探索，上述在研药物涉及的病理机制包括神经保护、突触活性及神经传导等多个方向。希望这些多样化的机制和路径能带来更有效的AD治疗方案。