ADC作为新一代抗肿瘤神药，成为各大药企的“必争之地”。恒瑞医药作为国内创新药企龙头，自然也不会错过ADC。

       实际上，早在2011年恒瑞就通过仿造罗氏HER-2 ADC药物T-DM1，开发了其第一款ADC药物SHR-A1201，并在2013年推进至临床，不过近几年这款产品已消失在恒瑞的在研管线列表中。

       今年的JPM大会上，恒瑞首席战略官江宁军公布了新一年的布局重点。他表示，ADC为恒瑞医药在肿瘤领域最为重要的布局。基于10年的ADC研发经验，恒瑞打造了模块化HRMAP技术平台，可快速开发各种差异化的ADC产品。

       图片来源：恒瑞JPM2024 PPT

       经过多年发展，恒瑞医药的 ADC 技术平台已逐步进入收获期。在最新公布PPT中，恒瑞有40个肿瘤管线，其中8个临床阶段ADC管线。

       图片来源：恒瑞JPM2024 PPT

       除了这8个临床阶段ADC，恒瑞在其他时间还曾公布过多个ADC。

       表1. 恒瑞医药ADC管线

       数据来源：恒瑞医药、药智头条整理

       注：数据为作者手动整理，如有错漏欢迎指正。

       从靶点来看，目前恒瑞医药在HER2、TROP2、CD79b、Claudin18.2、HER3、Nectin-4等多个靶点进行了全面布局。

       基于该平台研发的首 款ADC产品SHR-A1811已经5次被纳入突破性治疗品种，这也是恒瑞进展最快的ADC。2024年开年，恒瑞的HER3 ADC产品SHR-A2009也获得了美国FDA快速通道资格认定。

       SHR-A1811

       SHR-A1811是一款对标第一三共T-DXd（DS-8201）的HER2 ADC新药，为恒瑞医药ADC管线的重点，也是进展最快的管线，目前已经推进到3期临床，已5次被CDE纳入突破性治疗品种，分别用于治疗：HER2阳性的复发或转移性乳腺癌、HER2低表达的复发或转移性乳腺癌、HER2突变的晚期非小细胞肺癌、HER2阳性结直肠癌、HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。

       SHR-A1811载荷为新型拓扑异构酶 I 抑制剂 SHR9265，具有更强的渗透性，进而提高ADC的旁观者杀伤效应；有效载荷与连接子临近处引入了一个手性环丙基，适当提高其稳定性，降低荷载药物的外周血释放；药物抗体比（DAR 值）为6，较T-DXd下调，获得更好的疗效和安全性参数。

       在AACR 2023 大会上，恒瑞公布了 SHR-A1811 的1期临床试验数据。在HER2阳性乳腺癌患者中，经确认的客观缓解率（ORR）达76.9%，6个月的无进展生存（PFS）率为88.6%；在HER2低表达乳腺癌患者中，经确认的ORR为49.4%，6个月的PFS率为63.8%。其他HER2表达或突变实体瘤的经确认的ORR为53.6%，6个月的PFS率为73.4%。

       在ESMO 2023大会上，恒瑞进一步公布了该研究中除乳腺癌之外其他晚期实体瘤使用SHR-A1811的结果。

       有效性方面，85例可评估非乳腺晚期实体瘤患者中，ORR为45.9%（39/85；95%CI 35.0-57.0）；疾病控制率（DCR）为88.2%（75/85；95%CI 79.4-94.2）；中位至缓解时间（TTR）为1.4个月（范围0.7–5.8）。HER2 IHC3+患者ORR为54.1%（20/37），IHC2+患者为41.7%（10/24），IHC1+患者为50.0%（7/14）。

       对于不同肿瘤类型，BTC患者的ORR为60.0%（9/15），UC患者为59.1%（13/22），GC/GEJA患者为50.0%（6/12），CRC患者为36.4%（4/11）（每种肿瘤类型的HER2状态数据如图4所示）。

       安全性方面，共有50例（51.0%）患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）；最常见（≥10%）不良事件是中性粒细胞计数下降和贫血。15例（15.3%）患者报告严重TRAE。值得注意的是，只有1例患者（1.0%）出现间质性肺病。

       两次公布的结果提示，SHR-A1811在多癌种中取得了良好的ORR及安全性数据，具有BIC的潜力。

       SHR-A1921

       SHR-A1921是一款靶向 TROP2 的 ADC，与 SHR-A1811 采用同一载荷 SHR9265，通过可裂解连接子与 lgG1 mAb 连接，DAR 为 4。目前处于临床2期。

       在AACR 2023 大会上，恒瑞公布了SHR-A1921用于晚期实体瘤的临床数据。有效性方面，10 例患者实现部分缓解（PR），包括5例NSCLC、2例三阴性乳腺癌、2例壶腹癌和1例卵巢癌。可评估患者的 ORR 为 33.3%（10/30；95% CI 17.3-52.8），DCR 为 80.0%（24/30；95% CI 61.4-92.3）。安全性方面，在所有剂量队列中，最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs；≥30%) 是恶心 (71.1%)、口腔炎 (65.8%)、贫血 (42.1%)、呕吐、食欲下降、体重下降和皮疹 (各占 36.8%）。12 名患者 (31.6%) 发生了 ≥ 3 级 TRAE；其中，最常见的是口腔炎 (n=7, 18.4%)。没有患者因 TRAE 而停止研究治疗。

       2024年1月，恒瑞医药在美国登记了SHR-A1921用于卵巢癌的II/III期研究（NCT06211023），探索相比研究者选择的含铂化疗，SHR-A1921联用或不联用卡铂用于复发性上皮性卵巢癌疗效和安全性，主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括DCR、DoR、mPFS、mOS和CA-125响应率。

       同期，复旦大学登记了一项SHR-A1921联合贝伐珠单抗用于脑转移三阴性乳腺癌的II期研究（NCT06210438），主要终点为研究者评估的CNS CR或PR（RANO-BM标准），次要终点包括CNS CBR，mPFS，mOS，首次进展部位和安全性。

       另外，针对 NSCLC 的注册3 期临床也已在筹划中。

       SHR-A2009

       SHR-A2009是一款HER3 ADC，目前处于2期临床。

       2024年1月，恒瑞医药发布公告，SHR-A2009获得美国FDA授予快速通道资格（fast track designation, FTD），用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。这是恒瑞历史上第一个获得美国FDA快速通道资格认定的创新药，意味着FDA对恒瑞ADC平台技术的认可。

       HER3在实体瘤中广泛表达，与肿瘤生长扩散、耐药和不良预后相关，近年来HER3逐渐成为肺癌研究热门靶点。

       2023年12月，百利天恒与BMS达成合作，共同开发和商业化 BL-B01D1，交易潜在总金额84亿美元。BL-B01D1是一款靶向HER3的双抗ADC。在2023ESMO大会上百利天恒公布了BL-B01D1治疗非小细胞肺癌患者的I期研究结果：在经过大量前线治疗的NSCLC，特别是EGFRmutNSCLC中表现出良好的疗效，观察到的毒性被认为是可接受的。

       2023年10月，默沙东（MSD）和第一三共（Daiichi Sankyo）就第一三共的三个ADC候选药物达成了全球开发和商业化协议，合作总计数额可高达220亿美元。其中patritumab deruxtecan（U3-1402，HER3-DXd）是一款HER3 AD。在IASLC 2023世界肺癌大会上，第一三共公布了U3-1402的关键2期临床试验HERTHENA-Lung01数据。结果显示，在225例EGFR突变的NSCLC患者中，U3-1402组ORR为29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全缓解（CR），66例部分缓解（PR），99例疾病稳定。DOR为6.4个月（95% CI：4.9～7.8），DCR为73.8%（95% CI：67.5～79.4）。截止至2023年05月18日数据截止日期，PFS为5.5个月（95% CI：5.1～5.9个月），中位总生存期为11.9个月（95% CI：11.2～13.1个月）。2023年12月，美国FDA受理了HER3-DXd的BLA并授予其优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       可见各大药企对HER3 ADC的期待，恒瑞SHR-A2009进展不算最快，但也属于前列，未来商业化空间很大。

       SHR-A1904

       SHR-A1904是一款Claudin18.2 ADC，当前正在全球进行临床1期试验。

       2023年10月，恒瑞医药与德国默克达成战略合作。根据协议，默克获得 PARP1 抑制剂 HRS-1167的全球（除中国）独家开发、生产和商业化许可，同时还获得恒瑞的 Claudin-18.2 ADC（SHR-A1904）的全球（除中国外）独家许可选择权。恒瑞获得1.6亿欧元的首付款、9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。除此之外，默克还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。

       这是恒瑞医药首次与全球大型跨国企业达成战略合作，也是恒瑞医药首 个ADC授权交易。

       除了上述几个ADC，恒瑞还有CD79b ADC药物SHR-A1912(临床Ⅱ期)、Nectin-4 ADC药物SHR-A2102(临床Ⅰ期) 、HER2 ADC药物SHR-4602(临床Ⅰ期) 、SHR-1826(临床Ⅰ期) ，此外恒瑞还曾披露过两个c-MET ADC药物：SHR-A1403和HRA00129-C004，以及EGFR药物SHR-A1307。

       小 结

       恒瑞布局创新药已有十数年历史，截至目前，恒瑞已有16款创新药上市，270多项临床试验正在国内外开展，每年产生10个FIC/BIC临床前候选化合物，产品管线非常丰富。

       在肿瘤领域，恒瑞的小分子和单抗都取得了优秀成绩，如今开发的重点转移到了ADC。恒瑞医药自主研发了多个ADC技术平台：

       基于替康类毒素ADC平台已经有多个分子进入临床前和临床开发。

       开发具有自主知识产权的新一代定点偶联技术，以提高ADC的均一性。

       开发具有不同作用机制的新型细胞毒载荷（Payloads）及新linker，拓展新的治疗领域和适应症，实现更多样的ADC产品布局。

       开展新型双抗体ADC项目。

       新偶联技术运用于抗体-光敏剂偶联物（APC）和抗体-放射 性核素偶联物（ARC）领域。

       从目前公布的数据来看，恒瑞的ADC不仅多，而且数据都还不错，多个产品具有BIC潜质，期待更多数据的公布。