非酒精性脂肪肝炎（NASH，也称为MASH）药物的研发，在埋葬了太多药企的金钱和泪水后，曙光终于不远了。

       不出意外，创新药企Madrigal的在研药物resmetirom，可能在2024年3月成为有史以来第一个获批的NASH疗法。

       如果顺利上市，NASH也必然会迎来史无 前例的研发热潮。事实上，在2022年底，Madrigal宣布临床3期成功之后，市场对于NASH的热度便逐步升温，资本市场更是如此。

       只是，GLP-1药物的闯入，让一切又迅速变了样。

       2月6日，礼来在财报中宣布tirzepatide针对NASH开展的2期临床积极结果之后，美股核心管线为NASH药物的biotech，股价出现了不同程度的“崩盘”：

       首当其冲的就是，有望创造历史的Madrigal，股价跌幅一度超过20%。

       没办法，虽然现在tirzepatide距离开展3期临床实验并完成还为时过早，但面对如此积极的数据，市场不得不考虑下一步。

       从根本上来说，大部分NASH玩家，可能都会活在GLP-1的阴影之下。

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       即将破冰的蓝海

       NASH是一种脂肪在肝脏中堆积导致慢性炎症，进而造成肝脏纤维化，最终出现肝硬化、肝衰竭乃至死亡的疾病。

       自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH的药物研发，已经开展了四十余年，无数家药企前仆后继投入了这一领域。

       但无一例外，大部分人认为曙光将现之时，领头羊们却都倒下了，一直处于研发热门但未有成功者上岸的尴尬地步。如今，Madrigal即将打破这一窘境。

       Madrigal研发的resmetirom是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。

       理论上，它能够激活肝脏中的THRβ亚型减少肝脏脂肪，并降低导致动脉粥样硬化的血脂指标。在NASH的3期临床试验中，resmetirom的表现也颇为亮眼。

       一款治疗NASH的理想药物应该能够有效逆转肝损伤和纤维化，并改善其他代谢指标或心血管并发症。

       为了评价resmetirom是否达到了理想的效果，这项临床试验设立了两个主要终点，一个终点是美国肝病协会提出的NAS评分，NAS评分系统是病理诊断NASH的金标准。

       具体来说，NAS评分至少降低2分，就代表着NASH出现了改善。在这项临床试验中，低剂量组 26% 的患者和高剂量组30%的患者达到了这个分数。相比之下，安慰剂组中只有10%的人达到了这个目标。

       另一个临床终点，反映的则是肝脏纤维化的改善。临床结果显示，低剂量组24%的患者、高剂量组26%的患者都实现了这一目标，而安慰剂组为14%。

       这一数据已经超出了市场预期。此前，大部分人普遍预期resmetirom能够缓解NASH ，但想要达到纤维化改善的终点，成功性很小。

       并且，resmetirom还带来了心血管指标的改善。接受低剂量和高剂量药物治疗的患者，24 周时的LDL-C，也就是我们所说的坏胆固醇，分别降低了12%和16%，服用安慰剂的患者仅发生了1%的变化。

       当然，除了效果，药物的安全性问题同样至关重要。

       在安全性方面，resmetirom的表现也非常不错，最常见的不良反应是治疗开始时的腹泻和轻度恶心。相比于奥贝胆酸给半数患者带来的瘙痒，resmetirom的表现要好得多。

       综合来看，resmetirom已大大超出预期。因此，在Madrigal公布这一临床数据后，公司股价持续上扬，成为一家市值超过40亿美金的biotech。

       Madrigal也鼓舞了整个NASH赛道。但如今来看，GLP-1的出现似乎又将改变市场的预期。

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       被改变的发展逻辑

       总体而言，GLP-1将会从两个层面来影响NASH药物市场。

       第一，影响患者的群体规模。

       众多药企愿意攻坚NASH药物，除了理想也有现实，NASH治疗药物市场空间不小。据NASH DAY数据，NASH影响着全球超过1.15亿人，而到2030年这一数字将达到3.57亿人。

       与人数对应的是NASH治疗药物的潜在市场规模。弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球NASH药物市场达到19亿美元，到2030年NASH市场将增长到322亿美元。更乐观的预言家，甚至给出了1000亿美元的目标。

       然而，GLP-1药物将会造成这一预期的缩水。

       目前，在NASH领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击，诱发肝脏脂肪聚集。在此基础上，多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，使肝细胞遭受第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化。

       简单概括，肥胖、糖尿病是NASH的主要诱导因素；恰恰，GLP-1也是解决两大问题的利器。尤其是在肥胖领域，GLP-1正以现象级的速度放量。这必然会导致，现在患者群体规模的缩小。

       第二，挤压竞争对手的空间。

       在创新药领域，向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现，往往会对现有选手带来毁灭性打击。美股市场的不安，某种程度上也是来源于此。

       礼来公布的tirzepatide临床数据，过于惊艳。

       如下图所示，接受高剂量tirzepatide治疗的试验受试者中，有74%的患者在52周时无NASH且纤维化没有恶化；即便是低剂量组，数值也达到了51.8%。作为对比的安慰剂组，只有13%。

       很显然，礼来公布的数据，潜力要远远高于Madrigal的在研药物resmetirom。这意味着，礼来将会有潜力成为该领域的搅局者。

       更重要的是，GLP-1对NASH药物的影响不仅限于此。

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       一个最悲观的潜在情形

       对于NASH药物来说，最悲观的情形是变成GLP-1的“替补”。

       上文提及，肥胖等因素是诱发NASH的核心原因。因此，有部分学者认为，从药物经济学角度出发，应该是先减肥再治疗。

       美国临床和经济审查研究所（ICER）在评估resmetriom的成本效益时，就提出：

       与单独改变生活方式相比，resmetirom对健康有净益处，但建议付款人应首先考虑GLP-1治疗减肥，然后再提供NASH特异性疗法的承保。

       如果这一情形最终发生，并且影响所有玩家，那么只针对NASH的药物预期，势必会大打折扣。毕竟，GLP-1不仅仅是减肥，在治疗NASH也拥有极高的潜力。不管是礼来还是诺和诺德，都已经证明了这一点。

       当然，ICER的综述并不具约束力，只是一种潜在可能。但不管怎么说，这依然给所有选手带来了压力。

       事实上，遭遇压力的不仅仅是NASH玩家，也包括更多领域。当前，诺和诺德、礼来均开展了诸多适应症的探索，例如礼来表示预计今年还将看到3期阻塞性睡眠呼吸暂停和3期心力衰竭研究的结果。

       若tirzepatide最终结果出色，或许又会对其它领域的选手带来打击。

       作为一个现象级靶点，GLP-1类药物的潜力远远没有释放完全。只是，这对于其可能涉及的领域内企业来说，可能不是一个好消息。