GLP-1药物是目前医药领域最热门的开发项目，除诺和诺德的Wegovy, Ozempic和礼来的Zepbound, Mounjaro之外；还有一系列GLP-1受体激动剂或者GLP-1受体共激动剂喷薄欲出，包括辉瑞的Danuglipron（小分子）， 阿斯利康的ECC5004（小分子）， 礼来的retatrutide（多肽）， 西兰制药和勃林格殷格翰的survodutide（多肽），以及Amgen的MariTide（maridebart cafraglutide，抗体多肽偶联物）等在内。

       值得注意的是，GLP-1受体激动剂作为减肥领域的“龙头”产品，市场增速飞涨。据相关分析师预测2030年减肥药市场将达800亿至1000亿美元。

       然而，GLP-1受体激动剂类减肥药物在不良反应、停药后体重反弹等方面仍存在诸多待改进之处。为了应对这些问题，新一代减肥药物亟需引入新的药物作用机制（MOA，Mechanism of Action），以弥补GLP-1药物在减重适应症方面的不足。

       在日益繁荣的减肥药物市场中，新产品需凭借显著优势脱颖而出，以实现有效竞争。制药企业已意识到，在GLP-1受体激动剂药物研发中过度依赖“me too”策略可能导致发展困境。因此，对于有志于布局减肥药市场的制药公司而言，研发具有新型靶点和作用机制的药物至关重要，而在Wegovy和Zepbound等卓越产品的背景下，“me better”策略或为更为明智的选择。

       10余款新型GLP-1激动剂

       2024将公布最新临床研究数据

       在2024年的减肥药研发领域，除上述介绍的几款GLP-1受体激动剂外，一些具有创新作用机制的非GLP-1受体激动剂（包括多受体共激动剂）亦备受瞩目。这些药物的临床数据预计将于2024年揭晓，表1总结了这些非单纯GLP-1药物的作用机制及临床数据。

       表1. 2024年有临床数据的减肥药

       数据来源：药智数据、企业公告等公开资料

       APH-012 （远端空肠释放葡萄糖珠，口服递送）正在进行一项 2 期概念验证研究，对 174 名肥胖症患者进行评估，并针对肥胖症和糖尿病前期进行研究，预计将于今年3月公布临床结果。

       APHD-012 的作用机制是模仿旁路手术（bypass surgery）的代谢益处，同时避免负面副作用，并包含远端空肠释放葡萄糖珠。

       Shionogi 的口服单酰基甘油酰基转移酶 2 (MGAT2) 抑制剂S-309309是另一项新型非 GLP-1受体激动剂肥胖症候选药。MGAT2 在小肠中高表达，促进单酰基甘油和酰基辅酶 A 转化为二酰基甘油，显著影响器官内的脂质代谢（图2）。据公开资料显示，S-309309对 365 名肥胖参与者进行的 II 期试验预计将于 6 月得出结果。

       图2. S-309309减肥作用机制。

       图片来源：Shionogi

       Bimagrumab是一种全人源单克隆抗体，能够结合激活素Ⅱ型受体（ActRII），通过这种机制阻止ActRII的自然配体对骨骼肌生长所产生的下调作用。ActRII拮抗剂还促进了骨骼肌以外的作用，包括对褐色脂肪组织（BAT）分化和活动的影响。不仅显著减少了总体脂肪量，还增加了瘦体重，并改善了胰岛素敏感性。

       Bimagrumab可能代表治疗肥胖及相关代谢紊乱患者的新方法。在一项 Ⅱa 期研究中，根据 2023 年 1 月 12 日发布的 48 周数据，bimagrumab 使肥胖和 2 型糖尿病患者的瘦体重增加了 4.5%，同时脂肪量减少了 21.9%。

       Versanis Bio 的 bimagrumab的 Ⅱb 期试验 (NCT05616013) 预计将于今年6月份公布。而值得提及的是，Versanis 在2023年8月被礼来以19.25亿美元收购。Bimagrumab 的给药频率可能低至每年仅五次，可以显著减轻了患者的治疗负担。

       诺和诺德的CagriSema是胰淀素类似物cagrilintide 和semaglutide的联合疗法。诺和诺德正在 III 期 REDEFINE 1 试验 (NCT05567796) 中研究其减肥效果，预计 12 月得出结果。CagriSema肩负着诺和诺德减肥药推陈出新的重大使命。

       双/三受体激动剂

       新型减肥药趋势

       双受体共激动剂也是减肥药发展的趋势之一，通过同时靶向两个甚至三个受体，来实现减肥和其他代谢调控的精准平衡。礼来的tirzepatide就是GLP-1/GIP双受体共激动剂，在有效性和安全性上都有非常好的表现。

       CT-388 和 CT-868是罗氏于 2023 年 12 月以 27 亿美元收购 Carmot Therapeutics 所得的正在在开发的两种 GIP/GLP-1受体共激动剂。两种双受体共激动剂疗法都是皮下注射，但CT-388是每天注射一次，而CT-868是每周注射一次，目前CT-868正在针对1型糖尿病肥胖患者进行评估。

       双激动剂可以通过作用于两个靶标来提高治疗肥胖症的功效，从而促进胰岛素分泌和脂质代谢；此外，其可减少胃排空，从而减少食物摄入并导致体重减轻。

       有分析师预计，到 2026 年GIP受体激动剂的销售额将超越GLP-1受体激动剂。

       其他正在开发中靶向受体的药物候选物包括安进公司的 AMG-133（maridebart cafraglutide，MariTide），该药物正处于肥胖症的Ⅱ 期研究中。其第一阶段结果显示，最高剂量 12 周后体重减轻达 14.5%。

       AMG-133的独特性体现在其结构，即两个GLP-1受体激动剂多肽分子连接至一个抗GIP抗体。这与大多数其他药物，例如礼来的双重激动剂Mounjaro不同，AMG-133既是GLP-1受体激动剂也是GIP受体拮抗剂，其作用机制别具一格。人们担忧，抑制GIP受体可能对糖尿病患者血糖水平产生影响，这也是即将进行的2期临床试验研究之一。值得注意的是，AMG-133表现出停药后反弹不明显的特点，因此受到了业内广泛重视。此外，其抗体多肽偶联物模式颇具创新性，有望成为“规则改变者”。

       分析师表明，未来的减肥药发展将更多地寻求双受体激动剂和三受体激动剂，“这将成为公司在肥胖领域开发疗法的必由之路”。

       dapiglutide是Zealand Pharma 正在开发的一种双重激动剂 ，其靶向 GLP-1和 GLP-2受体，其 Ⅱ 期试验预计将于今年 6 月下旬公布。

       而礼来的retaglutide同时靶向三个受体，即GLP-1受体、GIP受体和Glucagon受体，因此被称作“3G减肥药”。它已经表现出了非常强劲的减肥数据。Ⅱ其数据最高剂量48 周平均体重高达 24.2%，可以说retaglutide寄托了更大的期望，预计将在2027年上市。

       小结

       在抑制食欲的基础上，人们还在持续研究各类减肥策略。未来，肥胖治疗的核心将转向提升能量消耗。实现此目标的一种途径是尝试增加“棕色脂肪”的含量，这种脂肪可有助于消耗多余的能量。此开发思路的挑战在于，如何仅通过激活相关的β3－肾上腺素能受体，而非引发血压升高的其他β受体来刺激棕色脂肪的生成。