自研产品获批之前，百济神州的收入靠License-in产品支撑，像一颗未“破土”的“竹笋”，隐埋于泥土之下。

       随着泽布替尼、替雷利珠单抗和帕米帕利的获批，百济神州这颗韧性十足的“常青竹”，进入“破土”成长阶段。

       从过去研发的“烧钱王”成为自研单品“挣钱王”，百济神州的福气还在后头。

       01

       “竹笋”破土,

       创下国内首 款十亿美元分子

       近日，百济神州发布了2023年财务业绩，全年总收入24.59亿美元，同比增长73.65%，其中，产品收入21.90亿美元，同比增长75.54%，营收的大幅上涨，让其亏损进一步收窄，2023年净亏损8.82亿美元，减亏56.0%。

       这背后，是百济神州自我“造血”从无到有，快速成长的5年。因泽布替尼和替雷利珠单抗均在2019年底获批，仅有泽布替尼在当年贡献103.9万美元收入，虽相比2.23亿美元产品总收入是九牛一毛，但却是自研产品“造血”的开始。

       比营收持续增长更值得围观的是，百济神州自研产品让其营收结构发生了根本性且持续向好的改变，自研产品收入已由2020年占产品总收入的66.34%增长至2023年的83.74%，3款自研产品年度收入均持续增长。

       图1 百济神州2020年-2023年产品收入情况

       数据来源：百济神州2020年-2023年报

       尤其是泽布替尼，2023年全球销售额同比增长128.53%达到近13亿美元，成为国产创新药首 个“十亿美元分子”，作为第二代BTK抑制剂，泽布替尼是首 个且唯一一个有效性优于伊布替尼的BTK抑制剂。

       据头对头全球3期ALPINE试验数据显示，经IRC评估，泽布替尼用于治疗复发/难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病（CLL）的ORR为80.4%，而伊布替尼ORR为72.9%，最终PFS分析结果也显示，中位随访29.6个月，泽布替尼在R/R CLL患者中呈现出优于伊布替尼的PFS，且有更好心脏安全性，泽布替尼组因心脏疾病导致死亡率为0，而伊布替尼组为6例(0%vs1.9%)，房颤/房扑发生率也显著低于伊布替尼组(5.2%vs13.3%)。

       2023年12月，美国FDA批准泽布替尼进行说明书更新，纳入对比伊布替尼治疗R/R CLL优效性结果，2024年，“十亿美元分子”将向“二十亿美元分子”冲刺。

       PD-1海外进军再起航，路越走越宽。除了泽布替尼的海外进军，替雷利珠单抗也曾被视为有望闯关美国FDA的国产PD-1之一。2021年1月，诺华引进替雷利珠单抗的合作协议，是截至当时中国药物授权交易首付款和交易总金额最高的合作。

       然而，2022年7月，百济神州公告称，因新冠疫情相关旅行限制，美国FDA无法如期在中国完成现场核查工作，受理的替雷利珠单抗用于不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者二线（2L）治疗上市许可申请（BLA）的评审被延缓且至今未获批，2023年9月，诺华终止授权协议，加上PD-1的内卷升级，一度让外界对替雷利珠单抗的“出海”前景感到迷茫。

       前脚被弃，后脚反转，就在诺华与百济神州终止合作的当月，欧盟批准了替雷利珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者。

       登美计划不变，且是重装归来。在美国FDA还未批准替雷利珠单抗用于二线治疗ESCC的上市申请之际，一线治疗不可切除局部晚期、复发或转移性ESCC患者BLA再获美国FDA受理。

       据全球3期RATIONALE 306研究数据显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ESCC患者总生存期（OS）显著改善，中位OS为17.2个月，而安慰剂联合化疗中位OS为10.6个月，此外，与安慰剂联合化疗相比，使患者死亡风险降低34%。

       随着替雷利珠单抗多个全球临床试验数据揭晓，闯关美国FDA的成功率也越来越高，就在前几日，美国FDA又受理了替雷利珠单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗治疗局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者BLA。

       值得一提的是，替雷利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）已在2024年1月获国家药监局批准，成为全球唯一单药获批HCC一线治疗及在中国获批适应症最多的PD-1单抗，而此前，美国FDA已授予替雷利珠单抗治疗1L HCC快速通道认定。

       此外，欧洲CHMP在2024年2月发布建议批准替雷利珠单抗用于治疗三项非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的积极意见，替雷利珠单抗的“出海”路越走越宽。

       02

       正面硬刚1至3代BTK,

       福气还在后头

       截至目前，全球已经批准6款BTK抑制剂，分别为伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、Tirabrutinib、奥布替尼和Pirtobrutinib，其中，伊布替尼为第一代BTK，阿可替尼、泽布替尼、Tirabrutinib、奥布替尼为第二代BTK，Pirtobrutinib为第三代BTK。

       图2 全球已获批上市的BTK抑制剂

       图片来源：同写意公众号

       伊布替尼在第二代BTK的围剿下，特别是在CLL上被泽布替尼头对头击败后，市场表现已持续疲软。目前的BTK市场竞争只剩下二代“同门”相斗，以及三代能否后来居上。

       成为二代头牌？阿可替尼作为首 款二代BTK，实力最为强悍。泽布替尼要想在市场上“吃的开”，除了击败伊布替尼外，还需在众多二代“同门”中立足，实力最强的阿可替尼，自然成了其“攀比”对象。

       据百济神州在2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上公布的一项泽布替尼治疗阿可替尼不耐受B细胞淋巴瘤患者2期研究结果显示，因阿可替尼不耐受转为泽布替尼治疗的B细胞恶性肿瘤患者，有63%没有重现任何此前不耐受的不良反应，且疾病控制率高达96%。

       此外，基于3期ALPINE和3期ASCEND试验数据，获得的泽布替尼对比阿可替尼治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者有效性匹配调整间接比较（MAIC）结果显示，泽布替尼对比阿可替尼获得经研究者评估的无进展生存期改善，完全缓解比值比（OR）也优于阿可替尼，这一研究在刚刚结束的第28届血液学恶性肿瘤国际年会上得以展示。

       图3 泽布替尼对比阿可替尼用于R/R CLL的MAIC结果

       图片来源：百济神州官网

       从获批适应症来看，泽布替尼也是二代BTK中获批最多的，值得一提的是，2023年11月，欧盟批准泽布替尼联合奥妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，成为首 个获批用于该适应症的BTK抑制剂。

       来自三代BTK的压力还未出现。Pirtobrutinib是首 个获批的第三代非共价BTK抑制剂，但目前仅获批用于治疗共价BTK抑制剂耐药后的MCL患者。

       前两代BTK耐药突变大多与C481突变有关，Pirtobrutinib因不与C481结合，才有了可治疗对前两代BTK耐药的优势。

       但纪念斯隆-凯特琳癌症中心发起的一项研究结果显示，55例接受Pirtobrutinib治疗的患者中，有12例2年左右发生疾病进展，且疾病进展相对伊布替尼较早，相关患者中存在多个非C481突变位点，且绝大多数突变位点仅影响Pirtobrutinib体外活性，而对伊布替尼影响较小。

       图4 Pirtobrutinib和伊布替尼治疗后突变位点对比情况

       图片来源：西南证券

       以上研究结果提示Pirtobrutinib治疗的患者或有可能更早发生耐药。

       03

       后续产品丰富,

       “竹笋”蝶变成“竹”

       除了已获批的3款自研产品外，百济神州已进入临床阶段的自研产品管线中，还有Sonrotoclax、欧司珀利单抗、BGB-A445、BGB-16673、BGB-21447、Surzebiclimab、BGB-15025/26808、BGB-30813、BGB-A3055、BGB-24714、BGB-10188和BGB-43395等13款产品，其中，Somrotoclax和欧司珀利单抗已处于3期临床阶段。

       图5 百济神州自研产品管线

       图片来源：百济神州公告

       Sonrotoclax是第二代BCL-2抑制剂,相比目前获批地域范围最广的BCL-2药物维奈克拉，Sonrotoclax对BCL-2的效力和选择性高于维奈克拉，并显示了攻克BCL-2常见耐药突变的潜力，已获美国FDA授予治疗AML、MM、WM和MCL孤儿药认定，Sonrotoclax的多项研究在2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上展示。

       据一项1/2期研究数据显示，初治（TN）CLL/SLL患者接受Sonrotoclax联合泽布替尼治疗，耐受性良好，且未出现肿瘤溶解综合征（TLS）病例，缓解率达到100%，无患者出现疾病进展（PFS）。

       此外，Sonrotoclax单药治疗R/R边缘区淋巴瘤患者ORR为67%（n=8），其中4名患者(33%)达到完全缓解(CR)；640mg组ORR为78%(n=7)，其中4名患者(44%)达到CR；在先前接受BTK治疗时出现进展的所有4名患者中均观察到PR或更好缓解。

       欧司珀利单抗是一款针对TIGIT的人源化IgG1变体单抗，目前尚无抗TIGIT抗体获批，截至2023年底，欧司珀利单抗开发项目已入组超2000例患者，包括在肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌患者中进行的8项全球临床试验，其中已有4项研究在2023年欧洲肿瘤内科学会上得以展示。

       值得一提的是，百济神州在BTK领域又找到了下一个“现金流密码”，BGB-16673是一款新型口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物（CDAC），在临床前的野生型BTK模型和BTK抑制剂耐药性突变模型中显示出了抗肿瘤活性。

       据1期研究初步结果显示，在B细胞恶性肿瘤患者（包括患有BTK耐药性疾病患者）中具有可耐受的安全性和临床反应,还观察到外周血和肿瘤组织中BTK蛋白水平大幅降低，证明了强大的靶向作用。

       04

       结语

       付出终有回报，今天的百济神州，通过自研产品在市场上的迅猛表现，已由过去的研发“烧钱王”成为自研单品“挣钱王”，而后续的自研管线也将持续助力，让其脱胎换骨，成长为制药圈中韧性十足的“常青竹”。