蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC）是一种新型的靶蛋白降解分子。PROTAC分子通过连接子，一端靶向目标靶蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，给靶蛋白添加上泛素化标签，巧妙利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。

       PROTAC因为其独特的作用机制而成为创新药研发的热门研究方向，尤其是针对不可成药的靶点，受到业界广泛关注，被认为是突破当前小分子药物研发瓶颈最有希望的新技术之一。

       图1：PROTAC介导的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的机制

       图片来源于参考文献：doi:10.3390/molecules28093698

       2001年，Crews团队合成首 个用于降解MetAP2的PROTAC，初期的PROTAC均使用多肽，相对分子量较大并且肽键不稳定，导致存在合成和纯化等诸多问题，随后研究者采取“全小分子”的PROTAC设计，“全小分子”PROTAC通过小分子配体去募集目标蛋白和E3泛素连接酶，快速靶向降解目标蛋白，并且分子有更好的稳定性、细胞渗透性和可合成性。

       2019年，Crews创立的公司ARVINAS开发的用于治疗前列腺癌的雄激素受体PROTAC全球首次开展临床试验，目前全球已经有近30个PROTAC开展临床试验，几百个PROTAC在研。

       PROTAC虽然在成药性方面具有众多优势，但是基于新型的作用机制，完全采用小分子药物的临床前开发策略存在很多风险，2023年国际药物开发创新与质量联盟(IQ)靶向蛋白降解剂小组做了一项调查，针对18家研发靶向蛋白降解药物的企业，分析在临床前开发阶段大家公认的重要研发问题，见下图2。大部分企业认为理化性质为重要研究内容，并且均进行了评估研究；其余问题均与PROTAC的安全性研究有关，百分之七十五的企业认为PROTAC以及代谢物的脱靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企业没有进行评估研究，可能是由于缺乏有效的评估方法，就像沙利度胺对胎儿的致畸性一样，脱靶效应在非临床毒性研究中不易检测和跟踪。

       图2：靶向蛋白降解药物的企业重要研发问题调查结果

       图片来源于参考文献：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643

       PROTAC的代谢特征以及代谢产物的研究比小分子的代谢研究更复杂，PROTAC结构中的E3连接酶的种类、POI配体的稳定性、linker的长度、连接位点以及刚柔性的变化均会影响PROTAC的代谢，因此研究PROTAC分子的代谢特征以及代谢产物时，不能简单基于其各部分配体代谢特征的加合。

       2020年Goracci团队在JMC发表文献，研究了PROTACs的代谢特征，分析了多种PROTAC的代谢方式。

       代谢稳定性研究

       文章中的试验研究证实缩短linker长度以及选择刚性linker，可以降低代谢风险，我们采用iADMET成药性预测平台进行预测见下图3，与文献研究结果一致。

       图3：iADMET平台预测结果

       代谢产物分析

       PROTAC分子作为一类新的化合物分子，整体分子的代谢产物与单独各部分的代谢产物差别非常大。以下图4分子的代谢为例，文献研究得出PROTAC的代谢产物主要集中在linker。我们利用iADMET成药性预测平台进行预测，与文献基本一致，结果见图5。

       图4：iADMET平台预测结果

       图5：iADMET平台预测结果

       因此利用iADMET可以快速预知PROTAC的代谢特征，快速预知代谢风险。

       天智药成科技（重庆）有限公司是一家专注基于人工智能算法应用在新药成药性预测和药物设计的技术型公司。目前开发的AI成药性（ADMET）预测平台（iADMET）是一款功能强大的分子成药性预测工具，能够为新药小分子提供吸收、分布、代谢、消除、毒性等160多项参数的预测服务，让您的新药设计更高效。