关于IO靶点的故事仍然没有结束。

       双抗，显然成长性和爆发力是不输于ADC的市场，2023年88亿美元的市场中罗氏独占80亿美元，把双抗可算是玩明白了。另一边，康方生物的PD-1/CTLA-4上市以来创造了国内新药上市首年销售爬坡爬坡的记录，向市场展现了IO靶点双抗的生命力。

       正当市场投资者对IO靶点药物兴趣消退之时，一个IO靶点正在被国际巨头和国内Biopharma争着布局，它便是IL-2。IL-2魅力何在？

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       IL-2：老靶点的重焕荣光

       白细胞介素-2（IL-2）是一款老靶点，最早在1976年被发现。1992和1998年，IL-2药物（Aldesleukin）被美国FDA批准了用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤，是最早的免疫治疗药物之一，当时也让部分患者总生存期超过了5年。

       不过，IL-2在人体血液中的半衰期仅有数分钟，在临床中需要高剂量使用才有效果。这种特性除了导致IL-2药物治疗窗口窄之外，高剂量IL-2的毒副作用较大，会导致患者严重的低血压、毛细血管渗漏综合征、细胞因子风暴等，这些都阻碍了IL-2药物的广泛应用。

       IL-2药物过去遭遇的挫折，并未让研发者停下脚步。随着延长药物半衰期、控制药物对不同受体的偏向性等技术和策略的发展，近两年IL-2靶点的研发又逐渐变得热烈起来。据数据显示，截至2022年3月，全球IL-2管线高达82款产品，国内亦有12款创新药在研。

       到目前为止，仍然没有一款新一代的IL-2药物面市，成药之难也无形之中增加了“价值”。

       这里就不得不提到近年研究中发现的IL-2“双面性”：在高剂量环境下，IL-2可促进效应T细胞、NK细胞活化增殖，发挥抗肿瘤效应；低剂量IL-2，则会选择性激活具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）。

       这样的双面性也给药物研发带来了麻烦，在大剂量的IL-2下尽管能发挥其抗肿瘤活性，但Treg细胞也可能被激活从而降低抗肿瘤疗效；小剂量的IL-2尽管能最大 程度避免大剂量的毒性，但药效不佳和潜在脱靶可能性也困扰者IL-2在自免和代谢疾病治疗的应用。

       后来的研究发现，在IL-2的这种双面性，与IL-2结合的受体有着密切的关系，其分为低、中、高亲和力受体。IL-2与三聚体比二聚体受体高约100倍，所以在低浓度IL-2情况下，其率先结合三聚体受体（该形态大量存在于Treg，发挥免疫调节作用）；而高浓度情况下，三聚体饱和后才与二聚体结合，形成抗癌效应。

       IL-2三种受体

       目前，大量的研发者通过改造IL-2结构以改变对三聚体受体的亲和力，导向优先结合二聚体，以图激发IL-2的抗肿瘤药物潜能。

       02

       IL-2靶点的成药价值

       正是IL-2靶点这样“双面”特性，扩大了其背后潜在的市场空间，和让大量的药企为其着迷。

       IL-2的价值，已经在MNC过往的收购和BD历史中展现给投资者，包括：赛诺菲25亿美元收购Synthorx、默沙东18.5亿美元收购Pandion、BMS与Nektar价值高达36亿美元的合作。

       从适应症看，IL-2可以被开发为肿瘤、自身免疫疾病的广谱治疗药物，拥有广阔的前景和巨大的市场空间。

       比如在自免领域，IL-2相关疗法已经开展了例如克罗恩病、巨噬细胞活化综合征、复发性多软骨炎、多发性硬化症及肌萎缩侧索硬化症等适应症的临床；

       而在肿瘤领域，BMS与Nektar达成合作后，一口气开了5个不同适应症的临床，包括黑色素瘤一线治疗、黑色素瘤辅助治疗、晚期膀胱癌后线治疗、肌层浸润型膀胱癌辅助治疗、肾透明细胞治疗一线治疗。据当时的说法，BMS准备围绕“O药+IL-2”组合开展20多项临床。

       另外值得注意的是，花费大价钱布局IL-2的MNC都有一个显著的特点，就是均IO疗法基石产品PD-1，如默沙东拥有K药、BMS拥有O药，而赛诺菲则是收购Synthorx点评道：IL-2有望成为IO联合疗法的基础。

       从机制上，PD-1抗体通过解除免疫抑制、IL-2发挥T细胞扩增的功能，两者正常来说能够发挥很强的协同作用，同时过往的一些研究也支持这两类药物的联用，但部分药物临床的接连失败，也让研究者们意识到其中IL-2的一些相关机制和细节影响了这一协同。

       目前市场上最有望打破两个靶点协同难题的公司可能是罗氏，其开发的PD-1/IL-2v双特异性融合蛋白的初步数据显示，该分子不仅能够有效的解除PD-1免疫抑制，同时还能够延长IL-2半衰期、激活IL-2信号传导通路并扩增T细胞，达到强效歼灭肿瘤细胞的效果。

       03

       不止一哥二哥，

       有头有脸的都在抢这个靶点

       IL-2的价值，同样可以在国内“抢先”布局的阵容中可以窥见。

       针对IL-2靶点的布局，国内药企分为两派，分别是自研派和引进派。前者包括恒瑞医药、信达生物为代表，后者则是以君实生物、先声药业为代表。

       值得注意的是，恒瑞医药是国内最早布局IL-2靶点的药企之一，两款相关药物SHR-1916、RS2102都已经进入临床阶段，从设计策略上看，两者均加入了PEG基团以增加IL-2在体内的半衰期，同时两者均采取了“偏向性策略”，分别通过增加二聚体和三聚体受体的亲和力对应探索肿瘤、自免的适应症。（不过这一初代策略在众多前浪失利后，能否继续顺利推进成疑）

       另一个值得注意的是君实生物，2020年公司一口气拿下了三款IL-2药物的开发许可权，随后又将引进的其中一款药物转售，“三进”的价值与“一出”的价值相近，当时也令人刮目相看。

       不过，在IL-2靶点上，国内布局最前沿和最有成药曙光的药企有可能是信达生物。

       信达生物布局了两款产品，分别是IBI363（PD-1/IL-2双特异性融合蛋白）、IBI-395（PD-1/IL2v/IL21v细胞因子融合蛋白）。

       IBI363最显著的特点在于：其IL-2臂利用α-biased技术设计，与一众去除掉CD25的IL-2管线不同的是，IBI363保留了CD25活性，被认为不仅可以提升抗肿瘤作用，还可显著减少IL-2的系统毒性，上述特点已在Nature子刊发表的临床前研究数据展现。

       另外，IBI363治疗晚期实体瘤或淋巴瘤的Ia/Ib期中纳入了260例患者，一定程度上也展现了信达生物对于该管线的重视。

       仅以罗氏以2.5亿美元预付款+里程碑的价格收购Good Therapeutics（最快为PD1-IL-2管线，收购时即将进入临床前），IBI363如果一期数据优异，这大概率是能卖上大价钱的分子（保守估计3-5亿美金预付款的交易）。

       结语：相比较一些me-better药物的成功，更激动人心的是国内药企在这种“难成药”靶点上的突破，这更大程度的证明中国创新药企攻克难题和技术创新的硬实力。