近日强生宣布FDA批准其EGFR/c-MET双抗Rybrevant（埃万妥单抗/Amivantamab）联合化疗（卡铂-培美曲塞）一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Rybrevant也成为首 个 用于一线治疗EGFR外显子20插入突变（第三种常见的EGFR突变类别）NSCLC患者的靶向疗法。

       去年，强生还向FDA递交了Rybrevant联合化疗一线治疗以及治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。另外还提交了Rybrevant联合自家三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI）Lazertinib一线治疗EGFR突变的NSCLC患者，对奥希替尼形成合围之势。

       毫无疑问，EGFR-TKI的研发已经实质性地迈向下一阶段！

       EGFR-TKI市场广阔大有可为

       肺癌根据细胞形态可分为小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC,NSCLC约占其中的85%，其主要的特征亚型有鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌，分子靶向治疗具有较强的针对性和较高的安全性，已经成为NSCLC治疗的首选疗法。

       美国临床肿瘤学会披露EGFR基因突变频率为10%～35%，是NSCLC突变频率最高的驱动基因之一。在我国这个数据更高，能够占到NSCLC患者的40%，据国信证券报道中国每年约有30万EGFR突变的NSCLC新发患者。国内目前已经上市有一/二/三代EGFR-TKI药物，但仍然存在巨大未被满足的临床需求，估计中国EGFR-TKI的全市场销售额将在100亿以上。

       第三代EGFR-TKI成为市场主力

       EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC的核心治疗手段，多款EGFR-TKI已经成为一线/二线标准疗法，包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和第三代EGFR-TKI（奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼）。

       表1国内上市的EGFR-TKI药物

       资料来源：药智数据

       阿斯利康的奥希替尼是其中当之无愧的领头羊，根据阿斯利康2023年年报显示奥希替尼全球销售额58亿美元，同比增长7%。2022年奥希替尼国内销售额最高，达到43亿元，瀚森制药的阿美替尼次之，2022年销售额为24亿元，艾力斯的伏美替尼排第三7.9亿元。去年5月份第三款国产EGFR-TKI，贝达药业的甲磺酸贝福替尼（赛美纳）上市，获批当年即被纳入医保。根据贝达药业公布的年度快报显示，其2023年业绩同比增长120%～154%。

       EGFR-TKI耐药性亟待解决

       患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后普遍会产生耐药性，在第一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中50%-60%患者中携带了T790M突变，可以采用第三代EGFR-TKI进行二线治疗。在最新的2023 CSCO指南中奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼也被优先推荐，第三代EGFR-TKI在一线用药中相对一代/二代EGFR-TKI具有PFS、OS优势。

       因此随着国产EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼上市并纳入医保，药物可及性不断提升，三代EGFR-TKI占到的市场份额快速提升，目前已经是患者的主要用药。第三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药后的患者缺乏有效的治疗手段，目前的标准治疗仅为含铂双药化疗。

       耐药性已经成为EGFR-TKI治疗亟待解决的问题。

       图1（a）EGFR的结构与特定TKI的耐药性（红色）和敏感性（绿色）;(b)左图是配体结合二聚化EGFR的示意图。右图是不同靶向药物（mAb：单克隆抗体；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂）抑制EGFR活性位点。

       图片来源：参考资料2

       EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。在结构上，它由胞外结构、疏水性跨膜结构域（TM结构）、近膜结构域（JM结构域）、结合配体的胞内蛋白酪氨酸激酶结构域和C端组成。

       EGFR由28个外显子编码组成，其中18～24号外显子编码EGFR激酶结构域, 突变的EGFR具有致癌活性,目前EGFR激酶结构域的突变最常见于外显子18～21。

       18号外显子突变约占所有突变类型的3%～4%,包括G719X/G719A/G719S/G719C/G719D和E709X/E709A/E709G/E709K/E709V点突变等。

       19号外显子常发生E746-A750缺失突变。

       20号外显子突变类型主要为插入突变，约占总突变类型的10%～12%,其中常见的是V769_D770insASV和D770_N771insSVD。

       21号外显子当属L858R点突变(即858位的亮氨酸残基被精氨酸所取代)最为常见。

       其中19号外显子E746-A750缺失与21号外显子L858R突变类型被称为经典敏感突变,根据临床研究发现这两种突变约占所有EGFR突变类型的90%左右。

       第一代EGFR-TKI是可逆型单靶点，对EGFR具有靶向性，通过非共价键与之形成可逆性结合。其主要是和EGFR酪氨酸激酶区域上的ATP结合位点相结合，影响下游信号传导。一旦停药，ATP就会重新与该位点结合，从而激活下游致癌信号通路。在服用一代EGFR-TKIs 10个月左右，就会不可避免出现耐药，最为常见的耐药机制为20号外显子发生T790M二次突变，也就是20号外显子790位的胞嘧啶变为胸苷。T790M二次突变约占EGFR-TKI获得性耐药的60%以上。导致其耐药性的真正原因是突变增加了ATP与激酶结合点的亲和力，降低了EGFR-TKIs的结合效应。

       第二代上市EGFR-TKI是不可逆多靶点抑制剂，能与EGFR以共价键的形式形成不可逆结合，并且靶向其他ErbB家族成员，这种不可逆的结合主要是通过，Michael加成反应与Cys残基的活性位点巯基形成共价键，与第一代可逆结合相比对EGFR具有更强的结合能力，同时还能抑制ErbB家族其他成员。虽然第二代EGFR-TKI对T790M突变的EGFR抑制作用明显，其不可逆结合同样能够抑制野生型EGFR，其严重的副作用也限制了临床应用，据报道在服用第二代EGFR-TKI后发生获得性耐药性的NSCLC患者中，约有一半检测到T790M二次突变。

       第三代EGFR-TKIs也是不可逆单靶点抑制剂，与第二代不同的是它具有高度选择性，EGFR-TKIs结构中的丙烯酰胺与结合位点Cys797的巯基通过Michael加成形成共价结合，克服了T790M突变导致的EGFR与ATP结合的亲和力增强，同时保留了野生型EGFR的活性，毒副作用大大降低。第三代EGFR-TKIs苯环两侧所延伸出来的侧链，使其与蛋白质结合得更加稳固。

       通过上文介绍可以看到，对第一/二代EGFR-TKIs来说主要耐药机制是EGFR T790M突变引起，这一突变没有阻碍药物与受体的结合，但是却增加了对ATP的亲和力，从而产生耐药性。

       第三代EGFR-TKI耐药机制复杂，以奥希替尼为例，耐药患者存在广泛耐药机制，单个基因突变或通路激活导致的耐药在总人群中占比均较小，并且一线与二线使用奥希替尼耐药的机制光谱略有差异，其中EGFR的C797X突变、MET扩增、HER2扩增等较为常见，同时约有40%的耐药患者并未发现明确的机制。

       图2 第三代EGFR-TKI耐药机制

       图片来源：参考资料3

       第三代EGFR-TKI耐药机制，总的来说可以分成EGFR依赖和非EGFR依赖的机制。

       EGFR依赖的耐药机制主要是获得性的EGFR突变、T790M突变的消失以及EGFR扩增。

       非EGFR依赖的耐药机制：包括三大方向旁路激活、下游通路激活、组织学转化。旁路激活包括MET扩增、HER2扩增等；下游通路激活包括RAS-MAPK通路激活、PI3K通路激活、细胞周期基因突变等；而组织学转化主要是从小细胞肺癌向非小细胞肺癌的转化。EGFR一旦被激活，会引起RAS-RAF-MEK-ERK通路、PI3K/AKT信号通路、JAK/STAT信号转导通路等多个下游信号级联激活，从而促进转录激活、细胞增殖、有丝分裂、抗凋亡、侵袭和转移。

       小 结

       总之，奥希替尼作为临床应用最广的EGFR-TKI,其依赖性耐药机制已从实验室到临床进行了广泛研究，但是迄今为止还没有全面和标准化的治疗方案。期待下一代EGFR抑制剂、免疫抑制剂+化疗、ADC以及EGFR/MET双抗（如强生Rybrevant）等不同机制治疗策略的研究和发展。未来临床医生在面对三代EGFR-TKI耐药的NSCLC时，工具箱中能有更多解决方案。