距离1922年人类首次测试口服胰岛素已经超过100年，经过近一个世纪的努力和挑战，直到现在口服肽类药物的上市开发仍然面临重重困难。

       研究者们需要克服多肽药物的不稳定性、易受到消化道酸碱环境和酶的破坏，以及肠道吸收难度等问题。然而直到现在，就算最有前景的制剂配方在人体中的口服生物利用度也并不高，充分显示了多肽口服药物的转化挑战性。

       接下来的篇幅，笔者将聚焦于市场上已有的口服多肽制剂，并且在之后的文章中将进一步介绍新的开发技术。

       环孢素

       首 个口服多肽药物

       环孢素是一种免疫抑制药物，主要用于预防器官移植患者的排斥反应，现阶段也用于治疗类风湿性关节炎和银屑病等自身免疫性疾病。

       其是一种由11个氨基酸组成的多肽。一般情况下的多肽和蛋白类药物在水中溶解度很高，但环孢素独特的环状构象使其具有亲脂性且在水中溶解度较差。环孢素的作用主要通过其对免疫竞争淋巴细胞的特异性和可逆性抑制，其中T淋巴细胞被优先抑制。T辅助细胞是主要靶点，T抑制细胞也可能受到抑制，环孢素还抑制淋巴因子的产生和释放，包括白介素-2或T细胞生长因子（TCGF）。

       环孢素作为药品最初由Sandoz（现为诺华）于1983年以Sandimmune品牌上市销售。

       Sandimmune的剂型有3种，分别为明胶软胶囊，口服溶剂和注射剂。其中明胶胶囊内有玉米油、明胶、亚麻油酸巨环聚甘油酯、山梨糖醇等辅料提高溶解度；口服溶剂则依靠混入12.5%的乙醇以及橄榄油，聚氧乙基化油酸甘油酯为载体，在口服前需要使用牛奶、巧克力牛奶或橙汁进一步稀释。注射剂型则加入了更大量的乙醇（32.9%）和聚氧乙基化蓖麻油。三者对比之下，相较于注射剂，软胶囊和口服溶液剂能够达到30%的生物利用度。

       另外，Sandimmune在不同患者体内的吸收差异较大，于是诺华于1995年7月引入自乳化制剂Neoral（图1）加以改善。其辅料均替换为玉米油单二甘油酯，维生素E，甘油，聚氧乙烯40硬脂酸蓖麻油和丙二醇等。相较于Sandimmune具有更高的生物利用度。在某些肾移植患者可提高达89%。

       图 1市售的NEORAL软胶囊。图片来源：参考资料1

       尽管已经上市销售了超过40年，且面临众多仿制药的竞争，但诺华的环孢素2022年销售额仍有3.1亿美金的市场，而仿制药冲击力度不足则或许与临床医生的顾虑有关，2003年14位北美和欧洲器官移植临床医生针对环孢素仿制药达成了以下共识：

       环孢素作为窄治疗窗口药物，使用仿制药可能导致1年时移植存活率降低；

       临床上考察其可能存在的不良反应主要依靠患者给药后2小时的血药浓度，但这一指标是否能迁移到仿制药产品上，临床医生还有顾虑；

       器官移植后护理的主要费用与管理不良临床结果和毒性有关，尽管仿制药可能自身价格低，但不同产品可能与不同的临床结果相关，因此会影响总体医疗保健成本。

       司美格鲁肽

       最热门的口服多肽药物

       司美格鲁肽(Semaglutide)属于一类被称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的药物。它模拟了在进食后释放到胃肠道中的GLP-1激素。GLP-1的一个作用是促使身体产生更多胰岛素，从而降低血糖含量。较高水平的GLP-1还与大脑中减少食欲和传递饱腹感的部分相互作用。

       针对不同适应症，司美格鲁肽市售有三种剂型，针对2型糖尿病成年患者的Ozempic注射剂与Rybelsus片剂（图2），以及针对减重适应症的Wegovy注射剂。

       图 2.市售的三种不同含量的Rybelsus片。图片来源：参考资料2

       过去的一年，市场见证了减重药Wegovy的疯狂，其自2021年获FDA批准，仅在美国已经有超过百万人使用，60万人通过它维持体重。因此它常年被挂在缺货名单中。很难想象一家丹麦企业，司美格鲁肽的生产线不是996，而是007在生产。

       而本文中的主角Rybelsus口服制剂，其在2023年同样实现了销售额187.5亿丹麦克朗（约27亿美元）的佳绩。同时Rybelsus虽然是口服制剂，但是作为患者，你会发现使用它其实也并不简单。早上空腹服用，整片吞服，送服水量不超过120毫升， 30分钟内不进食、不喝水和不服用其他药物等等。

       原则上讲，天然的GLP-1在人体内的半衰期只有6秒，很难进行相关的药物开发。人工合成的利拉鲁肽和艾塞那肽虽显著延长了体内的半衰期，但半衰期为165小时的司美格鲁肽绝 对是开发口服制剂的优选（下图蓝色曲线）。

       图 3. 对比不同GLP-1皮下注射后在人体内的半衰期。图片来源：参考资料3

       不过，即使有了优选的GLP-1，片剂中还有远超过药物剂量的Salcaprozate sodium（SNAC）。SNAC被认为是通过局部pH增加来保护司美格鲁肽免受蛋白酶降解，并主要通过细胞内途径促进其在胃上皮层的吸收。

       尽管通过了从原料药挑选（GLP-1结构改变）、加入大量促渗剂、控制释放速度，但如今最优多肽口服药案例的Rybelsus，其绝 对生物利用度仍在1%左右，因此只能以更高剂量来补偿未吸收药物，而这样一来也将进一步恶化供应和增加成本。

       更关键的是，不同于与注射剂的生物利用率很难因个体因素发生变化，口服制剂的影响因素多且复杂，如上述Rybelsus限制患者送服水量，由于多肽药物的胃部吸收特性，喝水的量也会显著影响其生物利用度，研究显示当饮水量为50-120毫升时，药物的生物利用度远高于饮用240毫升的水（下图），并且片剂在胃部的释放越缓慢，其生物利用度越高，因此药片不能掰碎，需要整片服用。

       图 4. 不同饮水量以及片剂溶蚀速度对司美格鲁肽的生物利用度的影响。图片来源：参考资料4

       展望

       由于胃肠道生理环境，多肽类药物易发生降解，且不易吸收，种种障碍导致口服多肽的生物利用度极低，因此多肽药物往往是注射给药。

       但对于糖尿病、免疫性疾病等需要长期用药患者来说，长期注射的痛感和心理负担不容忽视。为满足特殊患者的长期治疗需求，口服剂型的开发十分重要。

       为克服多肽药物口服剂型的种种障碍，各企业进行了各种尝试，包括分子本身的结构修饰与环化、优化药物载体、添加吸收促进剂、使用药械组合等。环孢素和司美格鲁肽的成功证实了多肽口服的可行性。

       总体而言，口服多肽药物的开发一直是充满挑战和前景的领域。虽然目前口服多肽制剂在利用率、服用便捷性等方面还存在很大的提升空间。但我们仍然期待通过汲取过往经验并采用新技术，这类药物的开发必将取得突破。在后续文章中，我们将继续探讨现阶段口服多肽制剂新的开发技术。