在2型糖尿病和肥胖症领域日进斗金的“全球药企市值二哥”诺和诺德，持续深耕代谢类疾病的同时，已经开始向其它领域和药物模态扩展。

       日前，诺和诺德与总部位于美国圣迭戈的生物科技公司Neomorph签署的一份合作与许可协议，核心涉及心血管疾病和罕见病，药物分子模态为分子胶降解剂。

       合作伙伴尚未透露付款的具体细目，但总交易价值最高可达14.6亿美元，外加分级特许权使用费。

       重金下注，分子胶药物是何方神圣？

       01

       何为分子胶药物？

       在过去的十年中，分子胶降解剂的发现依赖于偶然性。

       最知名的分子胶降解剂是沙利度胺（thalidomide）及其类似物，例如来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide），统称为免疫调节酰亚胺药物（ImiD，immunomodulatory imide drugs）。

       但这些药物最初上市并不是有意作为分子胶来开发的，它们成为分子胶是在FDA批准之后的事情。

       图1 已获批分子胶药物化学结构

       图片来源：Monte Rosa Therapeutics

       E3泛素连接酶cereblon(CRBN)是沙利度胺的效应蛋白。沙利度胺与CRBN结合，然后招募并降解新底物（neosubstrates，即致病蛋白），这是分子胶诱导的靶向蛋白降解(TPD)的早期例子。

       之所以分子胶药物逐渐成为热门，是由蛋白质-蛋白质作用（PPI）的特殊性决定的。

       很多疾病的病理，是由PPI所引发的，但很多蛋白质靶标被视作undruggable（不可成药）。这是因为在这些蛋白质靶点上，没有那些“友好受体“的深口袋结合区域，因此常规的小分子无法结合这些靶点，或者即便结合也无法实现影响致病的PPI，无从实现生物学功效。

       对于这些不可成药的致病蛋白靶点，分子胶药物可以通过招募E3泛素连接酶（诸如cereblon）的方式，将泛素引向目标的致病蛋白（也称为protein of interest，POI,或者neosubstrate），使其泛素化。

       一旦目标蛋白被泛素化，它就被标记为降解的目标。遭到泛素化的目标蛋白随后被送入蛋白质降解系统中的蛋白溶酶体。在这些酶体中，目标蛋白被降解成小的肽段，最终被分解为氨基酸，这些氨基酸可以被细胞重新利用（图2）。

       图2 分子胶降解剂介导的E3泛素连接酶Cereblon与目标蛋白结合，引发后者泛素化并被最终降解的过程示意图

       图片来源：Monte Rosa Therapeutics

       将E3泛素连接酶与目标蛋白结合在一起的过程并非想象得那么容易，并非所有蛋白质靶标都能轻松被泛素连接酶“捕获”。

       作为分子胶的小分子药物在这种情况之下应运而生，帮助泛素联接酶更好地“粘附”到目标蛋白质上，分子胶可以促使两种通常不会相互作用的蛋白质聚集在一起。

       也就是说，分子胶是将目标蛋白靶点和E3泛素连接酶结合在一起的媒介，通过这种介绍作用，将泛素引向致病蛋白并最终将其摧毁。

       02

       分子胶药物管线及交易

       分子胶药物最重要的应用领域还是抗肿瘤领域（尤其是多发性骨髓瘤），主要上市以及管线资产见表1。

       表1 分子胶抗肿瘤药物产品

       数据来源：Clinicaltrials.gov

       分子胶药物交易方面，诺和诺德与Neomorph涉及分子胶药物的交易是最近众多类似协议中最新的一笔。

       2023年9月，基因泰克预付4700万美元购买Orionis Biosciences的分子胶平台，将该技术用于肿瘤学和神经退行性疾病目标。与Novo和Neomorph的合作模型一样，Orionis将负责利用其分子胶平台发现和优化小分子药物，主要用于肿瘤学和神经退行性疾病。基因泰克负责将候选药物纳入临床前和临床开发。基因泰克承诺在此次交易中提供高达20亿美元的资金。

       2023年4月，默沙东与维也纳生物技术公司Proxygen签订了一份价值25.5亿美元的潜在合同，涉足分子胶领域。在此之前，Proxygen已经与德国的默克签署了一份价值5.54亿美元的合作协议，2020年与勃林格殷格翰也达成了合作协议。

       03

       分子胶药物开发的新星们

       随着靶向蛋白质降解领域的开发与扩展，分子胶已成为初创公司与大型制药公司之间合作的焦点，正如诺和诺德、基因泰克、默沙东、BI和默克等生物制药巨头签署的分子胶药物开发协议那样，这些拥有分子胶药物开发平台的初创公司引发了行业的重视。

       C4 Therapeutics

       总部：美国麻省沃特敦

       创立时间：2015年

       市值：6.7亿美元

       分子胶资产：CFT7455

       适应症：多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤

       阶段：1/2期

       C4 Therapeutics最初从Dana-Farber癌症研究所分离出来，专注靶向蛋白质降解领域。借助其专有的TORPEDO平台，该公司开发了口服生物可利用的小分子降解药物。

       C4 Therapeutics的平台使其能够独特地设计两种分子胶（MonoDAC降解剂）以及异双功能降解剂（BiDAC降解剂）。

       C4 Therapeutics正在研发一款名为CFT7455的分子胶。目前正处于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验中。该分子胶以高亲和力与E3连接酶Cereblon结合，靶向并降解IKZF1/3。IKZF1/3是多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中癌细胞生长和存活所需的转录因子。2021年，CFT7455获得FDA针对多发性骨髓瘤的孤儿药资格认定。

       Degron Therapeutics（达歌生物）

       总部：中国上海

       创立时间：2021年

       分子胶资产：尚无临床资产

       Degron Therapeutics成立于2021年4月，总部位于上海。Degron拥有一个名为GlueXplorer的专有技术平台。Degron目前拥有三个管线项目，已进入先导化合物优化阶段，其中包括在多种癌症和免疫疾病中发挥重要作用的一流靶点。

       Magnet Biomedicine

       总部：美国麻省波士顿

       创立时间：2019年

       分子胶资产：尚无临床资产

       Magnet Biomedicine通过其TrueGlue平台开发分子胶药物，重点针对癌症、心血管疾病和免疫疾病。

       Monte Rosa Therapeutics

       总部：美国麻省波士顿

       创立时间：2018年

       分子胶资产：MRT-2359

       适应症：Myc基因过度活化导致的实体瘤

       阶段：1/2期

       总部位于波士顿的Monte Rosa Therapeutics也是一家重点开发分子胶药物的小型公司。Monta Rosa利用其QuEEN平台进行分子胶药物的发现与开发。它们的主要候选药物是MRT-2359，它诱导E3泛素连接酶cereblon靶向终止因子GSPT1，导致GSPT1后者的降解。该候选药物针对Myc基因过度活化导致的实体瘤，包括肺癌。

       2022年，Monte Rosa与罗氏公司达成战略合作和许可协议，发现和开发分子胶降解剂。根据协议，Monte Rosa将获得5000万美元的预付款，并有资格获得未来可能超过20亿美元的临床前、临床、商业和销售里程碑付款。

       Orionis Biosciences

       总部：美国麻省Waltham

       创立时间：2015年

       资产：ORB-011（干扰素，非分子胶）

       适应症：实体瘤

       阶段：1期

       它在2023年与基因泰克公司达成协议，开发新型小分子药物，用于肿瘤学和神经退行性疾病等领域。根据协议条款，Orionis将获得4700万美元的预付款，并将负责针对基因泰克指定靶点的分子胶的发现和优化，而基因泰克将负责后续后期的临床前、临床开发、监管等工作。

       Proxygen

       总部：奥地利维也纳

       创立时间：2020年

       资产：尚无临床资产

       总部维也纳的分子胶公司Proxygen自2020年12月以来已与三家大型生物制药公司（勃林格殷格翰、默克、默沙东）签署了许可协议。除了合作项目外，Proxygen的内部管线正在向临床推进。

       Triana Biomedicines

       总部：美国麻省莱克星顿

       创立时间：2019年

       资产：尚无临床资产

       2022年，分子胶初创公司Triana Biomedicines获得了1.1亿美元的A轮融资。通过追求目标优先和合理的分子胶发现方法，Triana希望开发适用于广泛治疗应用的产品。该公司的创新平台能够对600多种已知的E3泛素连接酶及其疾病相关靶标进行评估和优先排序，以及快速探索多种化学空间以识别分子胶降解剂。