奥希替尼是目前临床上使用最广泛的EGFR靶向药，是EGFR突变NSCLC患者的一线疗法，2023年全球销售额达到57.99亿美元，但奥希替尼不可避免遇到耐药问题。

       四代EGFR抑制剂因可靶向C797S等突变而备受关注，然而四代EGFR抑制剂的开发并不顺利，BLU-945和BBT-176公布的临床数据都不理想，试验被暂停或终止，国内首 个进入临床开发的第四代EGFR抑制剂TQB3804曾计划招募30例患者，然而至今仍未公布临床动态和结果。

       黑暗中仍然迎来一丝曙光，可靶向多种突变类型的四代EGFR抑制剂BDTX-1535临床进展顺利，正在开展非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤临床试验。

       药物开发九死一生，后奥希替尼时代巨大的市场前景吸引无数企业前仆后继，如翰森、齐鲁、贝达和正大天晴等，市场竞争激烈。

       EGFR抑制剂易引起耐药

       EGFR位于7号染色体上，该染色体由28个外显子组成。EGFR由细胞外结构域、疏水性跨膜结构域（TM结构域）、近膜结构域（JM结构域）、结合配体的细胞内蛋白酪氨酸激酶结构域和C末端组成（图1）[1]。

       EGFR是一个易突变蛋白，常见的EGFR依赖性耐药突变位点包括L858R、T790 M和C797S等突变。

       EGFR抑制剂的开发已发展到第四代，前三代在临床上得到广泛应用。第一代和第二代抑制剂可靶向Del19、L858R等野生突变，但会产生EGFR-T790M耐药突变，第三代抑制剂如奥希替尼可以克服该突变，但是第三代抑制剂也会引起耐药机制，包括C797S突变、G724S突变、MET扩增、HER2扩增、RAS/MAPK通路突变等，仍需新的药物来克服这些耐药问题。

       图1. EGFR分子结构域示意图

       四代EGFR抑制剂主要用于对抗奥希替尼耐药，特别是C797S耐药突变，研发策略上主要通过开发靶向C797S、T790M/C797S、ex19del/T790M/C797S和/或L858R/T790M/C797S药物来实现。

       悲：BLU-945临床试验暂停

       BLU-945是由美国Blueprint公司研发的一款口服、高选择性第四代EGFR抑制剂，可以靶向常见EGFR突变（L858R，ex19del）、T790M和C797X耐药突变，而对EGFR野生型（EGFR WT）具有选择性。

       临床前细胞研究结果显示：对导致奥希替尼耐药的19del/L858R+T790M+C797S三重突变抑制活性BLU-945强于奥希替尼和吉非替尼，但对单独19del突变抑制活性BLU-945弱于吉非替尼和奥希替尼[2]。

       2023年ASCO会议上，Elamin等人公布了BLU-945的一项关键I/II期SYMPHONY研究结果：在≥400 mg/d剂量下第15天ctDNA检测结果显示，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R突变患者中观察到ctDNA减少，显示强大的靶向EGFR活性。在≥400 mg/d时，48%有肿瘤缩小，包括部分缓解（PRs）[3]。

       BLU-945单药治疗结果显示：第15天的ctDNA检测时，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降（图2）；能够观察到患者肿瘤体积缩小，其中2例患者达到了部分缓解，此次观察到临床获益有限，Blueprint解释可能是由于晚期疾病异质性和脱靶耐药性导致的。

       图2. BLU-945单药治疗效果

       BLU-945联合奥希替尼治疗结果显示：第15天的ctDNA检测时，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降；在持续的剂量递增中，在以奥希替尼作为最后治疗线治疗的患者中，观察到肿瘤缩小的情况，包括4例确诊的PR（图3）。

       图3. BLU-945联合奥希替尼治疗效果

       然而高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。

       基于此，在2024年第42届摩根大通医疗保健年会上，Blueprint宣布不再投资BLU-945，虽然公司还说可能将BLU-945对外授权，但也意味着这种针对C797S的第四代EGFR-TKI的临床研究将陷入长时间停滞[2]。

       喜：BDTX-1535临床进展顺利

       BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics研发的一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对EGFR WT有选择性，同时有很好的渗脑作用（图4）[4,5]。

       图4. BDTX-1535抑制多种EGFR突变

       2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的1期初步临床数据：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，而其余6名患者病情稳定，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为100%（图5）。

       受此消息影响该公司股价大涨，从1.85美元涨到5.77美元，最高涨到6.18美元，截至到6月28日收盘价5.43美元，暴涨约3倍。

       图5. 用治疗剂量的BDTX-1535后在可评估NSCLC患者的RECIST1.1放射学反应

       2023年10月，Black Diamond在欧洲癌症研究与治疗组织-美国国家癌症研究所-美国癌症研究协会（EORTC-NCI-AACR）分子靶点和癌症治疗研讨会上展示了BDTX-1535在NSCLC患者中的1期临床试验剂量递增试验的最新临床数据。

       该项试验包括 27 名晚期/转移性 NSCLC 患者的临床数据，这些患者每天接受一次剂量，范围为25mg至400mg。研究结果表明，在同时表达获得性耐药性C797S和非经典驱动性EGFR突变的NSCLC患者中，BDTX-1535具有良好的耐受性和持久的反应（图6）。

       图6. BDTX-1535在NSCLC 患者中具有很好的疗效

       BDTX-1535被FDA授予快速通道资格，用于二线治疗EGFR C797S突变NSCLC患者，目前BDTX-1535正在开展2期一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验，其中二/三线治疗NSCLC患者的临床试验的2期数据预计将于2024年第三季度公布（图7）。

       图7. BDTX-1535临床试验方案

       BDTX-1535在胶质母细胞瘤（GBM）临床前研究中也显示很好的疗效，对EGFR突变GBM有很好的抑制活性并且在脑内有很高的暴露量（图8）。

       图8. BDTX-1535在胶质母细胞瘤（GBM）中抑制EGFR突变

       与此同时，BDTX-1535的0/1期“机会之窗”临床试验（NCT06072586）于2023年10月开始招募，以评估正在接受计划手术切除的EGFR改变和/或融合的复发性高级别胶质瘤（HGG）患者的药代动力学、药效学和临床反应（图9）。

       图9. BDTX-1535临床进展

       除此之外，临床上还有很多在研的四代EGFR抑制剂（表1），如贝达药业的BPI-361175，其靶向EGFR C797S 等突变的四代EGFR抑制剂，于2021年2月25日获批临床。

       表1. 部分临床在研的四代EGFR抑制剂

       小结

       EGFR是一个经典的肿瘤靶点，围绕它的开发数不胜数，包括1-4代小分子抑制剂、双抗、ADC和PROTACs等，目前获批上市的EGFR靶向药中奥希替尼是最畅销的一款药物，然而耐药是不可避免的一个话题，后奥希替尼时代已悄然来临。

       四代EGFR抑制剂主要针对奥希替尼耐药问题进行开发，然而它们的开发一波三折，此前备受关注的BLU-945临床开发被暂停，不过BDTX-1535的临床试验带来了好消息，悲喜交加的同时，也给四代EGFR抑制剂的开发带来了一丝曙光。