连续制造作为前沿的生产理念，其核心在于实现上道工序即时向下转移的中间品生产方式，形成高效流畅的流水作业。近期，上海药监局发布了一系列举措，旨在推进药品连续制造技术的产业化应用试点，并积极开展相关调研工作。此举标志着上海药监局正积极拥抱创新，成立专门的连续制造课题研究组，深入探索这一新型管理模式。本文旨在梳理连续制造生产中的若干关键问题，并期待与各位同仁共同探讨，共享知识，个人观点，不足之处，请提出您的意见。

       一、上海药监局积极推进药品连续制造先进技术试点，引领制药行业创新发展

       连续制造作为新兴生产工艺，在国内尚处于探索阶段，相关经验尚显不足，基础相对薄弱。尽管如此，国家药监局已于2023年12月12日发布《Q13：原料药和制剂的连续制造》指导文件，为行业发展提供了重要指引。近期，上海药品相关部门也积极发布了一系列与连续制造相关的政策，以推动这一创新生产方式的实践与应用，笔者梳理了上海药品相关部门发布的连续制造相关的政策，如下：

       (1) 2022年6月，上海药品审评核查中心编写《人用重组单克隆抗体制品的检查与实践》

       《人用重组单克隆抗体制品的检查与实践》是一本由上海药监局上海药品审评核查中心的李香玉、王冲等老师主编的专业著作，该书于2022年6月由复旦大学出版社正式出版。值得一提的是，该书的第九章专门探讨了新技术在单抗制品中的应用情况，其中重点介绍了连续制造等前沿技术。这一章节不仅概述了连续制造技术的原理和特点，还结合具体案例分析了其在单抗制品生产中的实际应用效果。这对于推动连续制造技术在制药行业的普及和应用具有重要意义。

       (2) 2023年2月，上海市医药质量协会组织编写《生物制品连续制造指南》

       2023年2月2日，上海市医药质量协会正式发布了关于征求团体标准《生物制品连续制造指南》意见的通知。该指南旨在为应用连续制造技术的重组蛋白类细胞培养工艺的生物制品生产提供明确的指导。指南的适用范围广泛，涵盖了上下游全连续、上游连续下游连续捕获分循环纯化以及上游连续下游批次纯化等多种工艺形式。此外，对于采用其他相关工艺技术，如灌流与补料批次培养结合的工艺，该指南也提供了有价值的参考依据。这一标准的制定与征求意见，将有力推动生物制品连续制造技术的规范化应用与发展，提升制药行业的整体水平和竞争力。

       (3) 2024年3月12日，《关于对标改革持续打造药品监管领域一流营商环境的若干措施》

       2024年3月12日，上海市药品监督管理局发布“关于印发《关于对标改革持续打造药品监管领域一流营商环境的若干措施》的通知（沪药监法〔2024〕66号）”，此次改革措施旨在通过深化对标国际一流标准，优化政策供给和创新服务能级，打造更加公平、透明、高效的药品监管环境。具体而言，相关部门将加强对创新医疗器械的注册指导，建立重点企业服务包机制，提升以创新药械上市为导向的临床试验支撑能力，以全面提升药品监管的效能和质量。推进药品连续制造先进技术的产业化应用试点。为进一步提升药品制造水平，上海药监局正积极推进药品连续制造先进技术的产业化应用试点。加强了对药品连续制造技术的监管研究，确保技术的安全、有效和可控。在国家药监局的指导下，精心选定试点企业，并协助指导其开展相关品种的注册申报工作，确保试点工作的顺利进行。在推进试点工作的过程中，注重做好监管端风险控制，确保试点过程中的安全性和合规性。积极推动先进技术的落地推广，鼓励更多企业采用连续制造技术，提升整个行业的制造水平和竞争力。

       (4) 2024年3月21日，上海药监局《关于连续制造的调查问卷》

       2024年3月21日，上海药监局针对生物医药企业发放了《关于连续制造的调查问卷》。此举旨在深入了解本市药品连续制造生产的总体需求状况。据悉，上海药监局已成立连续制造课题研究组，正积极探索药品连续制造生产的可行性，以满足上海市“五个中心”建设的要求。经过前期调研，上海药监局发现本市已有部分企业表达出对药品连续制造生产的需求。为了更全面地掌握市场需求，上海药监局决定在制药企业内开展相关调查。请各企业认真研究问卷内容，根据实际情况，于3月25日前完成填写，共同为推进药品连续制造生产的产业化应用贡献力量。

       二、连续制造的主要优势在哪些方面？

       (1) 优化资源配置——降低生产污染，减少厂房空间及建设时间

       在制药产业，连续制造工艺正成为一项革命性的生产技术，它通过精简的流程和高效的资源配置，显著减少了对大型硬件设施的依赖，从而在满足产能需求的同时节约了厂房空间。这种工艺不仅降低了对物理基础设施的要求，还加速了生产设施的构建过程。与传统的厂房建设时间相比，连续生物工艺使得未来的厂房建设时间大幅缩短至仅18个月，相较于目前平均需时5年的厂房建设周期，这是一个显著的进步。如此大幅度的时间缩减直接加快了产品的上市步伐，为企业带来了竞争优势，使其能够更迅速地响应市场需求，提高市场占有率，并最终增强企业的盈利能力。

       (2) 提高生产效率——减少独立操作单元的周转及多批次间隔时间

       连续生产工艺正成为提升制药生产效率的关键驱动力。通过高度模块化的流程设计，该工艺有效降低了生产中独立操作单元间的转换时间，实现了更流畅的生产周期，推动制药行业向自动化、信息化和智能化高质量发展。由于集成度高，自动化水平也相应提高，这不仅减轻了对人工操作的依赖，还大幅降低了人为错误的可能性。同时，实时质量监控系统确保了数据的透明度和生产过程的可靠性。此外，连续生产工艺所需的设备规模和占地面积更小，进一步压缩了对物理空间的需求。这些因素共同作用，不仅显著提升了生产效率，还大幅度降低了整体生产成本，为制药企业带来了可观的经济效益。

       (3) 提升药品质量——降低工艺风险，提升单位产率

       连续生产工艺正在革新制药领域，特别是在提高药品质量方面。与批次生产相比，连续生产减少了工艺步骤中的启停环节，降低了由这些环节引入的复杂性和不确定性，进而减少了工艺风险，并确保了产品质量的一致性。这种工艺还紧密遵循“质量源于设计”（QbD）的原则，强调在设计阶段就考虑产品和工艺的质量，提升了工艺的灵活性和可控性；如灌流培养过程中使用的细胞截流系统可使细胞或酶保留在反应器内，维持较高的细胞密度，从而较大限度地提高了产品的产量。灌流培养的500L生物反应器连续生产产能高于流加培养的2000 L生物反应器生产产能。

       参考来源：

       [1] 国家药监局官网、上海药监局官网、人用重组单克隆抗体制品的检查与实践等文献。

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。