图片来源：科伦博泰企业公告

       3月26日，科伦博泰公布了2023年财务数据，公司全年收入15.4亿元人民币，同比增长91.6%；研发开支10.3亿元人民币，同比增长21.9%；经营活动现金流量由负转正，调整后年度亏损4.5亿元人民币，同比下降24.4%。截止2023年12月31日，科伦博泰现金及金融资产约为25.3亿元人民币。

       四位一体平台体系

       科伦博泰是一家专注于肿瘤、免疫及其他治疗领域的创新药研发、制造及商业化的生物医药公司，由科伦药业于2016 年成立。公司在ADC 开发方面积累了超过十年的经验，以应对特定疾病领域如肿瘤学、自身免疫性疾病及代谢疾病的医疗需求。

       历经多年沉淀与建设，公司已建立四位一体的平台体系：新药研究平台、临床研发平台、生产及质量平台、商业化销售平台，拥有创新药物开发的一体化能力，能够战略性地快速推进管线进展。

       图片来源：科伦博泰

       1. OptiDC 药物偶联物平台

       该平台涵盖了公司对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试和验证的ADC 设计与开发专业知识以及ADC 核心组件库等三方面内容。目前ADC 平台的临床项目主要包括SKB264(TROP2)、A166(HER2)、SKB315（CLDIN 18.2）等。

       其中，多个产品均采用高DAR+中等毒性payload 的设计思路，payload 具有较高的旁观者效应，属于第四代ADC 药物。

       抗体：自主研发的新型抗体，跟靶抗原具有较高的亲和力，特异性好。

       中等活性的细胞毒素+高载荷：中等毒性载荷（贝洛替康[喜树碱类抗癌药物]衍生的拓扑异构酶I（TOPO1）抑制剂）降低了对于表达靶抗原的正常细胞的毒性。

       不可逆的定点抗体偶联技术+ pH 敏感型连接子：利用公司专有的Kthiol药物连接子策略，改善了ADC 的稳定性，以及减少脱靶及在靶脱瘤毒性。

       2. 大分子平台

       公司建立了抗体发现平台、抗体评价平台、抗体工程平台与工程细胞株平台，拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗体开发能力，目前已完成十余个大分子项目研发及申报，包括A167 (PD-L1)、A140 (EGFR)、SKB337 (PD-L1/CTLA4)、A289 (LAG3)、SKB378 (TSLP)以及SKB336 (FXI/FXIa)等。

       3. 小分子平台

       该平台覆盖了从靶点验证、分子设计与筛选、成药性评价、药学开发以及临床转化的过程。平台以先进技术为驱动，融合了经典药物化学设计、计算机辅助药物设计（CADD）和虚拟筛选的优势，聚焦肿瘤、自身免疫等领域具有重大临床价值的靶点，高效研发具有差异化优势或突破性创新性的药物，药物类型包括传统小分子、蛋白降解靶向嵌合体（Protac），包括A400（选择性RET抑制剂）、A223（JAK1/2 抑制剂）、A296（STING 激动剂） 和A277（KOR 激动剂）等多项临床前管线。

       公司管线及药物介绍

       截至2023年12月底，公司已有14 款药物处于临床阶段，其中5 款处于关键试验或NDA 注册阶段。同时，公司也已搭建起一个多样性的临床前资产组合，其中四款处于IND 筹备阶段，以进一步扩大公司产品管线。

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       1.ADC

       SKB264（TROP-2 ADC）

       SKB264 是中国首 款国产TROP-2 ADC，拥有高DAR 值（7.4），毒素选择了新型波里替康衍生的拓扑异构酶I（TOPO1）抑制剂，具有中等的细胞毒性。专有的Kthiol 设计策略通过使用一种全新碳酸盐连接，利用酸性肿瘤微环境选择性地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷。

       目前，SKB264 已被CDE授予4项突破性疗法认定，分别用于晚期或转移性TNBC、晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)、以及晚期、复发或转移性PD-L1阴性三阴性乳腺癌(TNBC)。2023年12 月，SKB264 上市申请获受理并纳入优先审评审批，适应症为晚期三阴性乳腺癌（TNBC）。其全球1/2 期试验所得出的初步临床数据显示SKB264 在多类经过大量预治疗的晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的疗效及潜在的良好安全性。

       在59 例经治的转移性三阴乳腺癌(mTNBC)患者中，客观缓解率（ORR）为42.4%，疾病控制率(DCR)为76.3%，中位持续缓解时间(mDoR)为11.5 个月，中位无进展生存期(mPFS)为5.7 个月，中位总体生存期（mOS）长达16.8 个月，12 个月和24 个月OS 率分别为65%和39.5%，近40%的患者可生存超过2 年。在TROP2 高表达（H-score>200，n=32）的患者亚组中，ORR 为53.1%，mDoR 为11.1 个月，mPFS 为5.8 个月，mOS 尚未达到，而12 个月及24 个月OS 率分别为65.3%及57.3%。非头对头数据比较在ORR 与mPFS上优于Trodelvy 和DS-1062。疗效优异的同时，安全性整体良好，评分大于3 的不良反应发生率为59.3%，小于Trodelvy（64%）。

       三种Trop2 ADC 治疗三阴性乳腺癌疗效对比

       （非头对头）

       图片来源：科伦博泰

       此外，治疗非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期数据显示：在EGFR 野生型亚组中，ORR 为26%，DCR 为89%，mPFS 为5.3 个月。在TKI 耐药EGFR 突变体NSCLC 亚组中ORR 为60%，DCR 为100%，mPFS 高达11.1个月，SKB264 治疗TKI 耐药EGFR 突变型NSCLC 的疗效尤其优异，且安全性良好未观察到副作用导致的停药和致死事件。

       三种Trop2 ADC 治疗非小细胞肺癌疗效对比

       图片来源：科伦博泰

       A166（HER2 ADC）

       A166是科伦博泰研发的靶向HER2的创新ADC，能够靶向HER2表达的肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞后，在胞内溶酶体中被切割并释放毒素分子，从而高效杀伤肿瘤细胞。A166兼具抗体药物的靶向性以及化疗药物的高杀伤性等特点。

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       2023年5月，A166的新药上市申请获得受理，用于既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。

       在A166 末线治疗HER2+乳腺癌的Ⅰ 期临床数据显示，在58名接受过HER2 靶向治疗的入组患者中，6.0mg/kg 剂量组的ORR 为73.91%，在疗效优异的同时安全性较好，副作用导致的停药事件发生率显著小于恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗。

       HER2 ADC 治疗二线/末线HER2+乳腺癌疗效对比

       （非头对头）

       图片来源：科伦博泰

       SKB315（CLDN18.2 ADC）

       SKB315具有自主知识产权的人源化CLDN18.2单抗，通过人源化抗Claudin18.2抗体特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的Claudin18.2后，被肿瘤细胞内吞，在胞内释放毒素分子，毒素分子通过阻滞肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖，从而诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应；同时，SKB315具有抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤肿瘤细胞，并且通过旁观者效应介导对周围非靶细胞的杀伤。目前，该药物正在开展Ⅰ 期临床研究。

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       2. 单抗

       A167（PD-L1单抗）

       A167是科伦博泰开发的PD-L1单抗，通过抑制PD-L1、激发患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，可用于多种血液肿瘤、实体肿瘤的治疗。该药物已于2021 年11 月提交NDA，适应症为3L 及以上复发/难治性鼻咽癌（RM-NPC），预计2024 年上半年有望获得附条件批准。公司A167 联合化疗作为RMNPC的一线疗法已经完成患者入组。

       A140（EGFR 单抗）

       A140是靶向EGFR（表皮生长因子受体）的西妥昔单抗生物类似药，为诸如RAS野生型结直肠癌和复发/转移性头颈鳞癌患者提供更为经济的选择。2023 年9 月，该药物的上市申请获受理，适应症为RAS 基因野生型转移性结直肠癌。

       KL-A289（LAG3单抗）

       KL-A289是与安源医药共同开发LAG3单抗，可解除对抗肿瘤T细胞的抑制，增强机体对肿瘤的免疫应答，拟用于晚期实体瘤的治疗。临床前研究表明KL-A289注射液在肿瘤动物模型中单药表现出抗肿瘤活性，且具有与其他免疫检查点抑制剂、化疗药物等联合用药的潜力，药代动力学特征良好，兼具良好的安全性和耐受性。

       SKB378（TSLP单抗）

       SKB378是抗TSLP的全人源单抗，该抗体通过靶向TSLP细胞因子，阻止其与受体TSLPR和IL-7R形成的异二聚体结合；从而抑制DC细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2细胞介导炎症反应。靶向 TSLP 可能会对自身免疫产生广泛影响，并有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病在内的多种免疫疾病。目前，SKB378正在开展Ⅰ期临床研究，按计划推进入组工作。

       SKB336（FXIa/FXI单抗）

       SKB336是公司开发的全新的具有自主知识产权的靶向FXIa/FXI因子的人源化创新单克隆抗体，FXIa在血栓性形成中具有重要作用，针对FXI/FXIa靶点的新药可弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，具有较高的开发价值。该药物拟用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。

       3. 小分子药物

       A400（RET抑制剂）

       A400(EP0031)是第二代选择性RET抑制剂(SRI)，对常见的RET基因融合和突变具有广泛活性。因此，A400(EP0031)具有克服第一代SRI耐药的潜力。该药物获FDA授予的快速通道资格认定和孤儿药资格认定，于治疗RET融合阳性实体瘤。目前，科伦博泰正在中国开展A400(EP0031)针对RET阳性NSCLC的关键临床研究。

       临床前研究中，A400 (EP0031)在体外和体内对主要RET激酶表现出良好的抑制活性。A400 (EP0031)在动物模型中也表现出良好的血脑屏障穿透性。于2023 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上分享的有关A400 (EP0031)的数据显示，根据其正在进行的1/2 期试验结果，A400 (EP0031)在晚期RET+实体瘤患者中表现出良好的抗肿瘤疗效，尤其是在一线及二线以上晚期RET+ NSCLC中的ORR分别为80.8%及69.7%。据报道，两种情况中的DCR均超过96%。

       A296（STING激动剂）

       A296（KL340399）是公司自主研发的新一代STING激动剂，具有全新结构、体内外药效活性显著、结构稳定且可兼顾瘤内给药及系统给药。A296共开展两项实体瘤I期临床研究，其中静脉注射研究在2022年1月获得IND许可，在2022年4月启动；瘤内注射研究在2022年6月获批开展，2022年7月启动。

       A223（JAK1/2抑制剂）

       A223是靶向JAK1和JAK2激酶的选择性抑制剂。可通过抑制JAK1/2，中断JAK-STAT信号传导，从而在类风湿性关节（RA）、斑秃等自身免疫性疾病领域发挥重要的治疗作用。该药物于2022 年8 月启动重度斑秃Ⅱ期试验，目前已完成患者入组；并于2023年第二季度启动中重度RA 关键Ⅲ期试验。

       A277（κ阿 片受体激动剂）

       A277（KL280006）是公司自主研发的具有自主知识产权的选择性外周κ阿 片受体激动剂，具有显著的抗瘙痒效果；不易透过血脑屏障，故可避免传统中枢阿 片类药物的常见不良反应，如呼吸抑制、药物成瘾、便秘等，兼具良好的有效性和安全性。

       交易合作

       2018 年4 月，公司与和铂医药达成全球战略合作，共同研究、开发和商业化新型全人源抗体药物。2018 年8 月，公司与和铂医药达成许可，授予其PD-L1 抗体A167 在全球（除大中华地区以外）的独家开发、生产和商业化许可。2022 年，公司继续与和铂医药共同开发的新一代抗TSLP 全人源单克隆抗体SKB378（和铂医药产品代称HBM9378）,双方共同享有其全球权益。

       2021 年3 月，公司与英国Ellipses Pharma LTD 达成区域授权合作协议，科伦博泰将小分子肿瘤靶向RET激酶抑制剂A400 在欧美等区域权利有偿独家授权给Ellipses，公司保留大中华区及韩国、新加坡、马来西亚等部分亚太地区的权利。

       2022 年，公司与默沙东完成了三笔ADC 项目交易，合同总金额高达118 亿美元；同年5 月，公司宣布有偿独家许可默沙东在中国以外区域范围内研发、生产与商业化靶向TROP2 的ADC 药物SKB-264，获得1.08亿美元首付款及潜在11.6 亿美元里程碑。同年7 月，再次公告就SKB315 的全球权利达成授权，获得3500 万美元首付款及9.01 亿美元潜在里程碑。同年12 月，双方再次就科伦博泰7 项临床前资产达成协议，科伦博泰获得1.75 亿美元首付款及潜在最高93 亿美元里程碑。

       2023 年10 月，默沙东选择终止一项临床前ADC 资产的独家许可并不行使科伦博泰向其授予的独家选择权以获得另一项临床前 ADC 资产的独家许可，两项临床前资产的权利重新回到公司手中。