疼痛的定义是一种实际或与潜在组织相关的、不愉快的感觉和情绪体验，疼痛是五大生命体征之一。但是疼痛尚无统一的划分标准，可根据持续时间与性质、病理学特征、程度、部位等进行疼痛的分类。

       依据作用机制，现有的镇痛药物主要有阿 片类、非甾体抗炎药（NSAIDs)、局部麻 醉剂以及其他（如辣椒碱等）四大类。阿 片类药物是中重度疼痛的主流药物，通过与大脑和脊髓中的阿 片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知。非甾体类抗炎药，其镇痛机制主要是抑制炎症过程中产生的环氧合酶(COX）的作用来抑制疼痛，主要应用于炎症疼痛，如关节炎。局麻药可阻止神经冲动传导，多用于急性疼痛。

       但是，阿 片作为最有效的镇痛药物，在镇痛领域最常用的药物，其存在成瘾性以及严重的副作用（便秘、呕吐等）。在美国，阿 片的滥用造成的死亡一直居高不下，已成为严重的社会问题。因此寻求开发新型非阿 片镇痛药物，成为该领域最迫切的临床需求。但是因为疼痛的机制不明确，给开发新药带来挑战，可以说镇痛领域是最缺乏新分子实体的细分治疗领域之一，另外镇痛药物的长效也是临床的重要需求，所以基于现有的API，利用制剂技术平台开发长效的非阿 片类镇痛◎改良型药物是研发的方向之一。

       FDA至今已按505b(2）路径批准多款非阿 片类长效改良型新药，显示该方向正逐渐被药企关注。

       01

       Exparel（布比卡因脂质体）

       2011年10月28日，FDA批准Exparel，用于术后镇痛，2018年4月6日批准新增适应症，用于成人手术后局部镇痛；以及臂丛神经阻滞术镇痛。2021年3月22日批准新增适应症用于6岁及以上患者的术后镇痛，以及成人患者臂丛神经阻滞术镇痛。2023年11月28日新增适应症，用于成人胸窝坐骨神经阻滞术镇痛，以及成人内收肌管阻滞术镇痛。

       Exparel为Pacira开发的布比卡因脂质体，采用公司专有的多囊脂质体（pMVL）技术平台。pMVL载体基质由微小的球形脂基微粒组成，微粒由许多非同心的蜂窝状内部腔室组成，每个腔室都由脂质膜与相邻腔室隔开。

       恒瑞医药的布比卡因脂质体注射液于2022年11月获得NMPA批准，恒瑞医药以3类申报上市，仿制的即是Exparel。恒瑞医药的布比卡因脂质体注射液据报道是全球首仿，而且NMPA/CDE豁免了验证性临床，基于BE试验获得批准。多囊脂质体的生产工艺复杂，辅料等严重依赖进口，工艺较难实现线性放大，导致其无法被轻易仿制。

       02

       Posimir（布比卡因凝胶溶液）

       2021年2月1日，FDA批准Posimir，用于成人关节镜肩峰下减压术后镇痛，可达72小时长效镇痛。

       Posimir为布比卡因凝胶溶液，由Durect利用SABER平台技术开发，SABER技术核心在于含有乙酸异丁酸蔗糖酯，乙酸异丁酸蔗糖酯是一种酯化糖衍生物，为可生物降解的和具有疏水性的粘性液体。注射前Posimir 为流动的液体，注射后乙酸异丁酸蔗糖酯与布比卡因结合，形成凝胶，可持续释放布比卡因72小时。

       03

       Xaracoll（布比卡因植入体）

       2020年8月28日，FDA批准Xaracoll，用于成人开放式腹股沟疝气修补术后镇痛，可达24小时镇痛效果。

       Xaracoll为布比卡因植入体，在手术过程中放入手术部位，可以达到术后镇痛的效果。该品种由Innocoll公司开发，利用公司专有的COLLARx技术平台，大致工艺流程：

       将I型胶原蛋白（来源于牛、马、羊或猪等动物肌腱）溶解、分散，然后与布比卡因混合、罐装、冷冻干燥、密封包装、灭菌等，最终成品为5cmx5cmx0.5cm的多孔纯胶原蛋白基质，能够控制药物释放动态。

       04

       Zynrelef（布比卡因和美洛昔康的固定剂量复方）

       2021年5月12日，FDA批准Zynrelef，用于拇囊炎切除术、开放式腹股沟疝气修补术以及全膝关节置换术后镇痛，可产生长达72小时的长效镇痛。

       Zynrelef为布比卡因和美洛昔康的固定剂量复方，由Heron therapeutics开发，利用专利技术平台Biochronomer，该技术的核心是聚原酸酯，作为API的储库以及缓释材料，可控制药物成分的释放。

       05

       Qutenza(8％浓度的辣椒素透皮贴剂）

       2009年11月16日，FDA批准Qutenza，用于带状疱疹神经痛。2020年7月17日批准新增适应症糖尿病性周围神经痛。

       Qutenza活性成分为8％浓度（179mg）的辣椒素透皮贴剂。（这里强调一点。该品种FDA以1类批准，辣椒素并不是新分子实体，在其他国家已上市多年，但是并没有获得过FDA的批准，FDA对于此种情况均按照1类审批。）辣椒素，是瞬态受体电位香草酸1受体(TRPV1）的高度选择性激动剂。辣椒素的最初作用是激活表达TRPV1的皮肤伤害感受器，由于释放血管活性神经肽而导致刺激性和红斑。

       皮肤贴剂应用于最疼痛的皮肤区域（最多使用4个贴剂）。疼痛区域由医生专业人员确定，并在皮肤上标记。必须将Qutenza应用于完整无刺激的干性皮肤，并使其足部停留30分钟（糖尿病性周围神经痛）和其他位置60分钟（例如疱疹后神经痛），然后去除贴剂并使用凝胶清洁疼痛区域，一次治疗可确保90天的镇痛效果。

       总结

       镇痛领域开发新分子药物较为困难，随着技术和辅料的不断发展，创新制剂的研发开始逐渐兴起，基于制剂技术平台开发改良型药物，成为镇痛领域的研发思路，该领域可以说是制剂技术平台大展身手的领域，亦属于高端制剂的范畴，可以解决镇痛药物在临床使用中的一些问题。