近日，吉利德宣布与Xilio Therapeutics达成一项独家许可协议，双方将共同开发和商业化后者的肿瘤激活白介素12(IL-12)蛋白XTX301，该在研药物目前处于临床I期阶段。

       根据协议条款，吉利德将获得开发和商业化XTX301的全球独家许可权。Xilio将获得4350万美元的预付款，并将有资格获得额外高达6.04亿美元的潜在开发、监管和销售等里程碑款项。

       Xilio 带来IL-12破局

       白介素-12（IL-12）是一种有效的细胞介导免疫的诱导因子，可以刺激活化的T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应功能，从而实现实体瘤排斥。

       但是IL-12半衰期短，而且注射会引起系统毒性，因而IL-12项目主要以瘤内使用为主导。

       与同家族成员 IL-2 一样，IL-12也是一种潜在的强效免疫疗法，但实现这一前景的努力却屡屡受挫。

       不少药企曾想出了一系列办法试图解决毒性和半衰期问题，但仍未推出获批的IL-12产品。

       对此，Xilio 试图通过肿瘤微环境激活平台在 IL-12 中添加用于掩蔽和延长半衰期的结构域来破解这一难题。加上这些结构域后，IL-12 可以无毒性地分布在体内，直到进入肿瘤微环境。在肿瘤微环境被酶切之后，XTX301具有较短的半衰期来确保系统安全性。

       Xilio 正在一项I期临床试验中验证对XTX301的这一改造设计。在该试验中，晚期实体瘤患者每三周接受一次XTX301治疗。

       2024年1月，Xilio 向投资者透露，XTX301在第三个剂量水平的耐受性普遍良好，没有剂量限制性毒性，并承诺在2024年下半年提供安全性、药代动力学和药效学数据。

       值得一提的是，Xilio 的股价今年一直在 1 美元以下徘徊，在最新合作消息发布后，股价飙升了 200% 以上，超过了 2 美元。

       这次XTX301权益转让将使 Xilio 专注于其 CTLA-4 候选药物 XTX101，该药的II期临床数据将于今年晚些时候公布。Xilio 还有第三个临床阶段的资产，即 IL-2 候选药物 XTX202，但其已决定停止投资单一疗法的开发。

       图：Xilio Therapeutics研发管线

       图片来源：Xilio Therapeutics官网

       IL-12领域逆势而上

       近年来，随着细胞免疫疗法的良好临床试验表现，相关靶点和研究在免疫性疾病和肿瘤治疗等领域迎来了快速发展期，IL-12就是其中的热门靶点之一。

       不过，在后续开展的临床试验中，IL-12并未交出如预期一般的答卷。2023年以来，IL-12的开发进展不容乐观，先后遭到多家MNC舍弃。

       2023年2月7日，百时美施贵宝（BMS）宣布退回Dragonfly的IL-12权益，BMS认为IL-12项目（DF6002）的临床表现未达预期，但Dragonfly并不认可这一说法，表明IL-12项目回到自己的怀抱后，会加速其在一系列适应症的开发。

       DF6002是BMS于2020年斥巨资从Dragonfly Therapeutics引进而得。该交易预付款为4.75亿美元，总额高达50亿美元。不曾料想，这笔50亿美元的重磅交易，就这样以令人唏嘘的方式草草收场。而在此之前，BMS将该项目推进到临床阶段花费高达6.5亿美元。

       继BMS退出IL-12领域后，阿斯利康也宣布放弃IL-12项目。

       2023年2月9日，阿斯利康发布2022年报的同时报告了管线调整，其中IL-12项目MEDI9253从I期临床中移除。

       MEDI9253是编码IL-12的重组新城疫病毒（rNDV），其I期临床是与PD-L1联用治疗实体瘤。

       然而，2022年11月10日，阿斯利康就放弃过一款IL-12 mRNA疗法MEDI119，通过驱动局部 IL-12 产生并诱导抗肿瘤活性。Ⅰ 期研究结果显示，MEDI119与PD-L1的联用中疗效有限。

       对于此次MEDI9253放弃的原因，阿斯利康表示是考虑到管线优先级，并不是对IL-12缺乏信心。

       在阿斯利康和BMS等竞争对手退出IL-12擂台后，吉利德选择逆势而上，从 Xilio 手中接过接力棒，继续对XTX301进行开发。

       小 结

       尽管前有阿斯利康和BMS这样的MNC接连退出“IL-12群聊”，使得IL-2的开发蒙上了一层阴影。但吉利德选择逆势而上，对Xilio 的改造设计抱有信心，XTX301能否开辟新的IL-12天地，拭目以待。