简述倍半萜化合物分类及其研究进展

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来源：CPHI制药在线

2024-05-23

萜类是天然有机化合物中的重要组成部分，已报道的萜类化合物结构目前有50000余种。

简述倍半萜化合物分类及其研究进展

萜类是天然有机化合物中的重要组成部分，已报道的萜类化合物结构目前有50000余种。研究发现，某些天然萜类化合物具有较强的抗肿瘤、抗炎和抗菌活性，这些具有生物学活性的天然萜类化合物包括倍半萜类、二萜类，单萜类、二倍半萜类和三萜类，其中倍半萜类化合物是数目和结构骨架类型最多的萜类化合物，其结构含有一个或多个碳原子的双键碳原子或三键碳原子，根据碳环数不同可分为单环型、双环型、三环型和四环型，根据构成环的碳原子数不同可分为五元环、六元环和七元环倍半萜，还可以根据含氧基团不同分为倍半萜醇、倍半萜酮、倍半萜内酯等。

倍半萜广泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫体内。倍半萜含量最高的植物为桦木科桦木属的白桦树和白桦树脂，传统药材中倍半萜含量较高的有菊科植物苍耳属中的苍耳子、菊科苍术属中的苍术、菊科旋复花属中的旋覆花；唇形科薄荷属中的薄荷、唇形科地笋属中的泽兰；马鞭草科马鞭草属中的马鞭草和龙胆科龙胆属中的龙胆等。现代研究发现，倍半萜类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗神经毒性、抗病毒、免疫抑制活性、保肝、强心等广泛的生物活性。

1、倍半萜醇

倍半萜醇含有醇羟基组成的结构，都有1个共同的基团单位（-OH），倍半萜醇的官能团具有15个碳原子结构。其中最常见的六大倍半萜醇为金合欢醇、橙花叔醇、岩兰草醇、广藿香醇、檀香醇和桉叶醇。倍半萜醇有多种生物学活性，研究表明从橙花叔醇中分离出来的倍半萜醇具有杀虫活性和抗肿瘤活性。从沉香属白木香含有树脂的木材沉香中提取出来的白木香醇等一些倍半萜醇类单体化合物对RAW264.7 巨噬细胞中脂多糖（LPS）诱导的一氧化氮（NO）释放有抑制作用，说明该化合物有较好的抗炎活性。从苍术属苍术中提取出来的倍半萜醇茅术醇、β-桉叶醇、γ-桉叶醇、榄香醇等具有抑制胃酸分泌、幽门螺旋杆菌的活性及促进消化性溃疡愈合的作用。

2、倍半萜酮

酮基是组成倍半萜酮的含氧基团，酮的官能团基是羰基，CO的两端都接有原子团，即所有酮类的化学结构都具有1个共同的单位（C=O）。常见的倍半萜酮包括素馨酮、大马士革酮、紫罗兰酮、印蒿酮、大西洋酮和缬草酮等。研究表明，倍半萜酮结构中的α、β不饱和酮有较强的抗肿瘤作用。中药莪术是姜黄属植物莪术、广西莪术和温郁金的根茎，研究结果显示莪术提取物中倍半萜酮吉马酮对肝癌细胞Hep G2有呈时间剂量依赖性的抑制作用。除抗肿瘤外，从莪术中提取的吉马酮还可以显著减轻 LPS 诱导的急性肺损伤小鼠的损伤程度，作用机制与促进M1 型巨噬细胞向M2型极化和抑制 NOD样受体蛋白 3（NLRP3）炎性体激活有关，表明吉马酮有较强抗炎作用。从伞形科当归属植物拐芹（Angelica poly-morha Maxim．）的根中得到的没药烷吉酮倍，具有良好的抑制H+，K+-ATP 酶，抗胃溃疡作用，另外还具有抑制子宫平滑肌收缩和镇痛作用，其治疗痛经的作用机制可能与钙离子拮抗有关。

3、倍半萜内酯

倍半萜内酯是目前研究最多的倍半萜类化合物，倍半萜环是由15 个碳原子组成的环状结构，而内酯环则是由5 个碳原子和1个氧原子组成的环状结构，这种结构的独特性使得倍半萜内酯具有多种生物学活性。已有研究表明该类化合物的α-亚甲基-γ-内酯具有抗肿瘤活性、而α、β 不饱和γ-内酯具有较强的抗炎活性。研究发现，雪莲果叶中的9个倍半萜内酯具有抗肿瘤活性，其中3个倍半萜内酯enhydrin、uvedalin和sonchifolin可通过诱导细胞凋亡而抑制人宫颈癌细胞株（HeLa 细胞）的增殖；6 个倍半萜内酯uvedafolin、enhydrofolin、polymatin B、enhydrin、uvedalin、sonchifolin，对HeLa、人早幼粒急性白血病细胞（HL-60）和小鼠黑色素瘤细胞（B16-F10）等3 种细胞系均有不同程度的细胞增殖抑制作用。从菊科云木香属云木香中分离鉴定出的 1 个新倍半萜内酯-云木香素A，研究表明该化合物对细菌LPS 诱导RAW264.7细胞释放NO显示出抑制作用。从菊科地胆草属地胆草中提取出的4种倍半萜内酯氧地胆草素、异去氧苦地胆素、异地胆草种内酯和地胆草种内酯能够显著抑制人非小细胞肺癌增殖活性。从菊科兔儿风属植物槭叶兔儿风（Ainsliaea acerifolia）中分离出来的2种倍半萜内酯zaluzanin-C和estafiatone均可减少LPS/IFN-γ 诱导RAW264.7巨噬细胞中NO的产生，抑制 PGE2的合成，同时也能抑制LPS/IFN-γ 诱导RAW264. 7巨噬细胞中iNOS，COX-2蛋白和m-RNA 表达，并且还可以抑制 NF-κB 的活化及 IκB 的磷酸化，从而减少 IκB 的降解，表明 zaluzanin-C和 estafiatone可通过阻止IκB 的降解，抑制NF-κB 核转录，进而抑制iNOS，COX-2 的表达以及 PGE2的释放而发挥抗炎作用。木香烃内酯（costuno-lide）可通过抑制p38MAPK以及ERK的活性，进而抑制CD4+T 细胞的分化而发挥抗炎作用。小白菊内酯是从菊科植物中提取到的倍半萜内酯，其生物活性位点主要集中在其α-甲基-γ-内酯环上，这种特殊的内酯环结构可以与细胞中的多功能性蛋白特异性结合，进而调控信号通路中下游蛋白的表达。研究表明，小白菊内酯对结肠癌细胞HCT116 和 RKO、肺癌细胞NCI-H1299、成髓细胞瘤HL604等细胞系具有抗肿瘤作用，其作用机制主要是激活p53和MDM2 调控的肿瘤抑制蛋白，另外，还可以通过降低p-AKT和pS166-Mdm2 的水平，增强 p53 的表达来促进癌细胞凋亡。

4、其他类型

此外，还有其他含氧官能团的倍半萜分类，如倍半萜醛、倍半萜羧酸等。除按照含氧基团分类之外，还有一类倍半萜被称为倍半萜烯，根据其结构又可分为愈创木烷型、桉烷型倍半萜、杜松烷型和其他类型的倍半萜。该类半萜主要存在于药用植物中，如木贼科、五加科、豆科和菊科等植物中。愈创木烷型倍半萜是从愈创木属植物的叶和茎中分离得到的一类倍半萜烯化合物，具有五元和七元环偶联结构，其中大部分包含4,10-二甲基-7-异丙烯基，具有抗病毒、抗肿瘤和抗炎等多种生物活性。桉烷型倍半萜是一类具有十氢化萘骨架的双环倍半萜，是沉香中分离的单体化合物中最为丰富的一种，具有重要的生物活性，国内外已从沉香中分离鉴定出54 个桉烷型倍半萜类化合物。杜松烷型倍半萜与桉烷型结构类似，区别在于异丙基取代基和2 个甲基取代基的位置不同，目前，已从杜松属植物中分离得到多个杜松烷型倍半萜。此外，倍半萜烯还分为呋喃型、螺旋烷型、艾里莫酚烷型、前香草烷型、和蛇麻烷型。

近年来新发现的单环倍半萜类化合物结构多样，药理活性丰富，但是对于其作用机制以及成药性的研究较少，通过现已上市应用的单环倍半萜类药物来看，单环倍半萜具有丰富的药理活性，其潜在成药性较好。相信随着研究的深入，倍半萜类化合物生物活性的作用机制会越来越明确，有望从中发现新型高效的抗肿瘤、抗炎等药物。

参考资料

[1]杨立苑,程菊,陈建军,等.倍半萜类化合物生物学活性研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(05):289-298.

[2]郭立敏,吕洁丽,张来宾.天然倍半萜类化合物抗炎作用机制的研究进展[J].中国中药杂志,2018,43(20):3989-3999.

[3]付佳,李锋华,李常康,等.天然来源单环倍半萜类化合物的结构及其药理活性研究进展[J].中国中药杂志,2019,44(17):3672-3683.

作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证