Alnylam迎来了一场胜利。
6月24日，Alnylam宣布其RNAi药物vutrisiran（Amvuttra）的III期顶线阳性结果——显著降低了转甲状腺素蛋白淀粉样（ATTR）心肌病患者的死亡或复发性心血管事件风险。Alnylam是小核酸领域的先锋者。2018年，FDA批准了首款siRNA药物patisiran，即来自Alnylam，获批适应症为ATTR多发性神经病。
这一适应症，也是Alnylam在ATTR领域的根基——本次主角vutrisiran在随后的2022年获得FDA批准用于治疗ATTR多发性神经病。以此出发，将适应症扩展到ATTR心肌病，是Alnylam的野心。但正如大多数故事一样，开端总是以失败告终。patisiran理所当然成为第一个试验对象。但在APOLLO-B研究中，patisiran在全因死亡率和心血管事件频率等终点，并未获得相对安慰剂的显著改善。尽管心血管和肾脏药物咨询委员会以绝大多数票数支持patisiran的获益，但FDA最终并未给予其该适应的上市绿灯。
vutrisiran所在的HELIOS-B研究，让疗效讨论并无模糊空间——在ATTR心肌病患者中，达到了总人群和单药人群中的主要和所有次要终点。Alnylam相信vutrisiran将会成为ATTR心肌病的新的一线标准治疗。且该适应症的发病率相比ATTR多发性神经病要高近10倍，意味着市场将会更宽广。
参考维度来自当前ATTR心肌病的标准治疗tafamidis（辉瑞，首款）。这是一种口服转甲状腺素蛋白稳定剂，已获批ATTR引发的多发性神经病和心肌病两种适应症（均在中国上市），2023年全年销售额为33亿美元，同比增长36%。
“这是我们迈向全球领先biotech的重要转折点”，在电话会上，Alnylam声称。
挑战辉瑞，可以下几个角度可以拆解。
1）独特的作用机制
ATTR心肌病是一种罕见的致死性疾病，常与心衰相混淆。其发病机制在于不稳定甲状腺素蛋白的异常解离后的错误折叠，形成淀粉样物质沉积于心肌间质和身体其他部位。随着时间的推移，淀粉样物质沉积会使心肌变硬，进而引发心衰。由于疾病认知度低及临床症状特异性差等因素，ATTR心肌病经常会被误诊或延误诊治。患者临床诊断后平均存活时间较短，约为2-3.5年，死亡通常由进行性心力衰竭引起。
某种程度上，是比恶性肿瘤患者更糟的处境。辉瑞的tafamidis是一种转甲状腺素蛋白稳定剂，有效成分为氯苯唑酸。通过选择性与转甲状腺素蛋白结合，稳定其四聚体形式，从而减缓ATTR心肌病的淀粉样物质形成。Alnylam的vutrisiran则作用于上游，快速敲低肝脏上的转甲状腺素蛋白表达，从而降低致病蛋白的循环水平，减少在心脏的淀粉样蛋白沉积。
在ATTR多发性神经病领域，这两款药物已经率先验证了自己的治疗思路可行。比较特别是，Alnylam认为vutrisiran的RNA沉默机制可能会使治疗效果随着时间推移而增强。
2）临床数据支持一线应用
对于ATTR心肌病，病人和医生最关心什么？是死亡率。
辉瑞的tafamidis，在III期研究ATTR-ACT中（接受tafamidis治疗264人），相比安慰剂组，将全因死亡率和心血管相关住院率分别降低了30%和32%。在第30个月时，减少了6分钟步行测验分数和心肌病问卷（KCCQ-OS） 评分的下降。
Alnylam的vutrisiran，III期研究中纳入了40%基线时接受tafamidis治疗的患者。安慰剂对照，主要复合终点为在至多36个月的全因死亡率和复发性CV事件。
结果显示：
·在总人群中（包括使用tafamidis，654人），相比安慰剂，vutrisiran将全因死亡率和复发性CV事件风险降低28%；
·单药人群中（仅使用vutrisiran，395人），相比安慰剂，vutrisiran将全因死亡率和复发性CV事件风险降低33%；
·至多42月时，总人群和单药人群中的全因死亡率分别降低35%和34%；
相差无几的死亡率降低，给予vutrisiran直接竞争的自信。此外，在6分钟步行测验分数和 KCCQ-OS评分方面，vutrisiran也做到了显著的改善。
在安全性方面，vutrisiran与安慰剂表现相平衡。tafamidis与安慰剂表现也同样均衡。
3）剂型差异
tafamidis是口服剂型。它有两种名称，分别为Vyndaqel和 Vyndamax，区别在于所含tafamidis形式不同，前者含有微粉化葡甲胺盐，后者含有游离酸形式。简而言之，tafamidis需要日服一次，只不过Vyndaqel需要一次4粒胶囊，Vyndamax一次1粒胶囊。
vutrisiran是皮下注射剂，季度给药，即1年4剂。一般情况，口服药物的依从性会高于注射液，但长效注射剂又带来了另外的依从性附加值。
4）更进一步？联合用药
在HELIOS-B研究中，总人群包括40%既往使用tafamidis的患者，所以由此带来的一个很显然的问题：tafamidis+vutrisiran的组合效果如何？Alnylam没有透露联用的具体数据，因为该试验的目的并非是评估联用效果。而从已披露数据来看，总人群的全因死亡率终点的效应值和P值略好于单药组。
但从价格的角度来看，是否有联用的必要性？
罕见病没有便宜药。61mg Vyndamax的定价（30粒胶囊）价格为2.35美元，差不多年治疗费用近30万美元，在没有任何折扣报销之前。而vutrisiran在ATTR多发性神经病适应症上的年费用为46.35万美元。由于作用机制不同，tafamidis+vutrisiran具有联用可能性，并且在研究中也得到了初步的附加获益验证。但如果只是为了微薄的附加获益，却要支付高一倍的费用，在真实世界中，会有多少患者愿意买单？
或许这就是在电话会议中，当分析师多次询问联用效果时，Alnylam未能直面明确回答的原因。
短期内，ATTR心肌病的治疗格局仍然是单药、长期治疗。
5）商业化：这个适应症意味着什么？
Alnylam估算，ATTR心肌病的患病率是ATTR多发性神经病的10倍。2023年，vutrisiran凭周围神经病适应症，销售额达到5.58亿美元。
在目前所估算的20万-30万名ATTR心肌病患者中，仍有80%患者未得到治疗。不过随着诊断率的提升，治疗率也将随着提升。一句题外话，辉瑞的tafamidis于2020年9月在中国获得ATTR心肌病上市许可。在当时的新闻稿中，提及到中国ATTR心肌病诊断率极低，不足1%。这也是罕见病的另外一个伴生门槛，对于医生资源、诊断水平的要求。
凭借两款TTR药物patisiran和vutrisiran，Alnylam已经在ATTR多发性神经病市场上占有90%份额，建立起相关市场推广的基础能力。
在Alnylam的市场调研中，发现在目前接受可用治疗选择的ATTR心肌病患者中，近3/4只经历了部分缓解或无响应。这意味着，功能能力和生活质量的不可避免下降，住院治疗，以及死亡。对于新疗法的需求，仍然迫切。显著的死亡率降低获益，Alnylam认为是令人信服的证据，可帮助患者转化。
根据早些年Evaluate Vantage的评估，vutrisiran在2026年可能会达到18亿美元年销售额。
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