入组仅3%安进终止1期BiTE，CLDN6靶点可否再战？

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来源：医麦客

2024-07-16

近日，安进搁置了一款靶向CLDN6/CD3双特异性T细胞接合器AMG 794，并终止了其1期治疗CLDN6阳性癌症患者的临床研究。据悉，该研究在美国，澳大利亚和瑞士进行，计划入组人数为98例，目前仅入组3例。

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近日，安进搁置了一款靶向CLDN6/CD3双特异性T细胞接合器AMG 794，并终止了其1期治疗CLDN6阳性癌症患者的临床研究。据悉，该研究在美国，澳大利亚和瑞士进行，计划入组人数为98例，目前仅入组3例。

AMG 794基于安进的BiTE双抗技术平台开发的，根据AlphaSense的一份记录，安进“首选开创了BiTE的概念”，其BiTE双抗技术平台可以追溯到2012年收购Micromet。至于安进为什么搁置这款候选产品，目前尚未有具体原因，安进给出的说明是基于AMG 794开发的商业决定，AMG 794的安全性保持不变。据猜测可能一方面跟入组进展慢有关，这项临床研究于2022年3月启动，而入组人数仅占计划的3%。另一方面或许是出于资源调整的原因。

CLDN6靶点的生物创新药

CLDN6是CLDN家族成员之一，是一种对细胞间连接、通透性和粘附至关重要的紧密连接蛋白，可以与信号蛋白和细胞骨架蛋白结合，参与细胞外和细胞内信号传递的细胞应答。CLDN6在健康成人组织中几乎不表达或表达有限，但在多种实体瘤类型中异常激活和高表达，包括卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌（HCC）和肺腺癌等，同时也是癌症进展和转移的关键标志之一。这种差异性的表达，也使得CLDN6极有成为治疗肿瘤的靶点的潜力。更有人认为，CLDN6是继ClDN18.2后的下一个实体瘤热门靶点。

针对CLDN6靶点，已经开发出了多样化的候选管线，包括ADC、双抗、CAR-T细胞疗法等。

ADC

TORL BioTherapeutics的TORL-1-23是一款CLDN6 ADC，由抗CLDN6单抗与微管蛋白抑制剂MMAE通过可切割连接子偶联生成，旨在用于治疗CLDN6阳性的难治性癌症，特别是铂类药物耐药的卵巢癌。此前，TORL公布的TORL-1-23的1期临床试验结果显示，25名患者中有28%的患者获得确认缓解，其中在铂耐药性卵巢癌患者中，缓解率高达32%；在最高剂量水平（2.4 mg/kg）下，缓解率更是达到了75%。此外，该药物在试验过程中表现出良好的耐受性和安全性，未发现剂量限制的毒性。

第一三共的DS-9606a是第一三共公司基于其第二代ADC技术平台开发的ADC新药，其第二代ADC技术平台可能基于苯并二氮卓衍生物（PBD）构建，并重点研发靶向CLDN6/9的ADC药物。目前，该候选产品的首次人体临床试验（FIH）已经启动，并在ClinicalTrials.gov上进行了登记，拟入组125例晚期实体瘤患者，旨在评估DS-9606a的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和扩展推荐剂量（RDE）。

双抗

Context Therapeutics的CTIM-76是靶向CLDN6/CD3的双抗，结合了高选择性的CLDN6结合臂和CD3结合单链Fv结构域，加之Fc的独特设计，能够避免异常T细胞激活并提高安全性。临床前研究表明，CTIM-76对CLDN6+癌细胞的特异性裂解作用强于正常细胞，且能激活细胞毒性T细胞。此外，CTIM-76对CLDN6具有非常高的结合性和ADCC选择性，几乎不结合其他CLDN家族成员，如CLDN9等。这些特性使得CTIM-76在靶向CLDN6阳性肿瘤方面具有独特的优势。这款候选产品目前已经进入临床阶段。

CAR-T

BioNTech的BNT211包含了两部分，分别是靶向CLDN6的自体CAR-T细胞疗法和编码CLDN6的mRNA疫苗CARVac，联合用于CLDN6阳性复发或难治性晚期实体瘤患者，以达到“1+1＞2”的效果，可有效解决CAR-T细胞在实体肿瘤中的两个关键限制，即缺乏合适的癌症特异性细胞表面靶标和CAR-T细胞的有限持久性。BNT211使用时，首先给患者输注低剂量的CLDN6靶向CAR-T疗法，然后给患者注射编码CLDN6的mRNA疫苗CARVac，这种疫苗会在抗原呈递细胞表面表达CLDN6，刺激体内CAR-T细胞的扩增。

其在ESMO大会上公布的首个人体1/2期试验更新数据显示，38名患者的总缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为74%此外，27名患者接受CLDN6 CAR-T细胞治疗，无论是否联合使用CARVac。在剂量水平2（1x108个CAR-T细胞）下，13例患者出现部分缓解，ORR为59%，DCR为95%。此外，在同一队列中，接受CARVac的患者显示出CAR-T细胞的持久性延长。

总结

随着生物技术的不断进步，针对CLDN6这一新兴且极具潜力的肿瘤靶点的治疗策略正日益丰富。尽管近期安进公司决定搁置其CLDN6/CD3双特异性T细胞接合器AMG 794的临床研究，但这并未减缓行业对于CLDN6靶点开发的热情，仍有诸多类型的候选产品正在临床研究中待进一步验证。

参考资料：

1.https://endpts.com/amgen-shelves-early-stage-bispecific-t-cell-engager/

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