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胶质瘤是起源于脑实质的原发性肿瘤，表现为局灶性神经功能缺损、脑病或癫痫发作等。其中，弥漫性中线神经胶质瘤是主要影响儿童的高级别（世卫组织III至IV级）星形细胞瘤，具有广泛侵袭性，呈弥漫性生长，易出现转移和复发，且预后不良。目前的治疗手段主要为手术切除辅以放射治疗和化疗的综合疗法，仍亟需创新治疗方案。
在华盛顿的西雅图儿童医院，每两周都会有一名5岁的儿童前来接受CAR-T细胞治疗，这种免疫细胞直接注射到大脑周围的液体中。在被诊断为患有弥漫性中线神经胶质瘤后，3年的时间中，他接受了70次CAR-T治疗，其肿瘤缩小并得到控制，而他接受的治疗剂量可能是全球之最。
对他的治疗负责的是一名肿瘤学家Nicholas Vitanza，每次谈到结果时Nicholas Vitanza都兴奋不已，他意识到这个5岁的孩子的反应是不同寻常的。在Nicholas Vitanza参与的临床试验中，有别的几个孩子也能从CAR-T细胞中获益，但大多数都不像这个5岁孩子那样显著或持久。因此，Nicholas Vitanza和同行正思考一个问题——如何才能获得更为普遍性的结果？
此前在宾夕法尼亚州费城举行的儿科神经肿瘤学国际研讨会上，Vitanza和其他研究人员展示的早期临床试验结果表明CAR-T细胞疗法可能是儿童致命中枢神经系统癌症的有效治疗方法。不过，这些试验是测试CAR-T细胞疗法安全性的，至于有效性的评估仍需要更大规模的试验来确定。
CAR-T脑胶质瘤研究进展
其实对于CAR-T治疗脑胶质瘤的报道并不罕见。近期，国内外也有相关报道。
今年5月，一篇名为“Phase I Trial of GD2.CART Cells Augmented With Constitutive Interleukin-7 Receptor for Treatment of High-Grade Pediatric CNS Tumors”的文章报道了一款靶向GD2的工程化CAR-T细胞治疗弥散性中线神经胶质瘤的1期临床研究成果。
GD2即双唾液酸神经节苷脂，是神经母细胞瘤免疫治疗的特异性靶点。研究人员在GD2.CAR-T细胞上表达了IL7受体，能够提升CAR-T疗效。入组的11位患者共接受了24次CAR-T注射，并没有观察到剂量限制性毒性，整体安全性良好。10名存在神经功能缺陷的患者中有90%在治疗后神经功能有所改善。C7R-GD2.CAR-T治疗组的神经功能改善的持续时间高于不含C7R的GD2.CAR-Ts治疗组。前者组别中有88%的患者疾病状态呈现部分缓解（PR）或病情稳定（SD）。
今年3月，“Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial”一文报道了截止发文时最大规模的实体瘤CAR-T细胞治疗临床试验，也是对直接向脑肿瘤递送CAR-T细胞的最广泛评估。研究人员运用直接注射到肿瘤部位、注入脑脊液以及同时注射到两个区域以研究IL13Rα2 CAR-T细胞疗法治疗脑胶质瘤的安全性和有效性。
临床试验显示，针对复发性高级别胶质母细胞瘤，CAR-T细胞治疗显著延长了生存期。50%患者（29/58）在治疗两个月后病情稳定或改善。在额外周期治疗后，2名患者部分缓解，1名完全缓解，另1名第二次完全缓解。所有患者总生存期中位数为7.7个月，高于预期的6个月，尤其是采用优化工艺并直接向肿瘤及脑脊液注射CAR-T细胞的第五组患者，其生存期延长至10.2个月。
更早之前，“Intraventricular B7-H3 CAR T Cells for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: Preliminary First-in-Human Bioactivity and Safety”报道了B7-H3 CAR-T治疗弥漫性桥脑胶质瘤的首次人体1期研究结果。值得一提的是这是第一份为弥漫性桥脑胶质瘤患者反复脑室内注射B7-H3 CAR-T细胞的报道。
3名可评估的患者接受了40次输注，没有剂量限制性毒性。1例患者在研究的12个月内临床和影像学持续改善。患者表现出局部免疫激活和持续脑脊液（CSF）B7-H3 CAR T细胞的相关证据。研究数据表明，重复颅内B7-H3 CAR-T细胞给药的可行性，且可能会诱导局部免疫激活。
而针对B7-H3靶点，国内也有企业也进行了脑胶质瘤相关的布局。拓新天成的TX103就是一款靶向B7-H3的CAR-T，其治疗复发或进展的4级脑胶质瘤的注册1期临床试验已经于今年正式开展，并开始招募受试者。据悉，B7-H3在4级胶质瘤中有接近100%的表达率，在70%的患者中高表达。TX103在此前的IIT研究中，也已经表现出良好的安全性和积极的疗效信号。
博生吉的TAA06注射液也是一款B7-H3 CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床研究。茂行生物的MT027作为一种B7-H3 CAR-T，避免了因外源性T细胞与患者免疫系统之间相互作用而可能出现的移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物反应（HvGR）。2023年ASCO会议上公布的数据显示，7例受试者的疾病控制率（DCR）为100%。
攻克脑胶质瘤的优化策略
在CAR-T细胞治疗脑胶质瘤的研究领域，科学家们正不断突破，以期找到更多有效且安全的治疗方案。随着对肿瘤微环境和免疫逃逸机制的深入理解，研究者们开始探索如何进一步增强CAR-T细胞的活性和持久性，同时减少其潜在的副作用。
一方面，基因编辑技术如CRISPR-Cas9的引入，使得科学家们能够精准地改造CAR-T细胞，赋予其更强的肿瘤杀伤能力和更精确的靶向性。通过敲除或修饰CAR-T细胞中的特定基因，可以减少其免疫原性，提高其在体内的存活时间，并增强其穿透血脑屏障的能力，从而更有效地到达肿瘤部位。
另一方面，联合疗法也成为研究的热点。CAR-T细胞疗法与其他免疫疗法（如PD-1抑制剂）、化疗或放疗的联合使用，可以产生协同效应，提高治疗效果。例如，PD-1抑制剂可以解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，使CAR-T细胞更好地发挥作用；而化疗或放疗则可以破坏肿瘤的物理屏障，使CAR-T细胞更容易进入肿瘤内部。
此外，在输注方式上也可以进行改进，传统的CAR-T一般采用静脉输注方式。但不少研究表明，通过瘤腔注射能够直接将CAR-T细胞送达肿瘤病灶，提高局部药物浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。同时，减少药物在循环系统中的损失，降低全身性副作用。脑室注射则可以确保CAR-T细胞广泛分布于脑脊液中，覆盖更多的潜在病灶区域，有助于CAR-T细胞穿越血脑屏障，进一步增加其在脑内的分布和存活率。
总结
目前，研究人员正致力于寻找更加有效的改造CAR-T细胞的方法。Nicholas Vitanza表示“数十年后，医生可能能够从各种各样的疗法中为患者量身定制CAR-T细胞，且未来的CAR-T细胞与现在的一定大不相同”。可见，业内对CAR-T细胞疗法一直寄予厚望。
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