众所周知，辉瑞近年来在GLP-1类减肥药上的尝试非常失败，Lotiglipron和danuglipron两款小分子GLP-1口服剂临床在2023年先后因为安全和耐受性问题遭到了终止，但在上周（7月11日），辉瑞又将danuglipron重新拿了出来，将原本一天两次的剂型更改为一天一次的优选缓释制剂。
这一消息发布后，引发辉瑞的股价上涨，自消息发布的11日以来，上涨势头迅猛。
但是最近也有诸多业内人士质疑辉瑞的这一做法并不靠谱，毕竟danuglipron本身是一个曾经失败过的产品。来自业界的质疑声巧妙地与辉瑞增长的股价呈现出相反的态势。danuglipron本身是否靠谱成为了争论的焦点。
Danuglipron值得担忧的问题
Danuglipron之前的研发失败主要归因于耐受性问题，给药32周，患者在各种剂量下均出现了显著的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和腹泻等。这些不良反应严重影响了患者的用药体验和依从性，不同剂量组均有50%以上的停药率，而相比之下安慰剂组停药率为40%。
这一停药率实际上也相当之高，显然这表现出辉瑞并没有做好当时患者的临床设计和管理，患者很容易就会被司美格鲁肽等药物吸引走。
而在数据方面，虽然当时确实达到了体重减轻的临床终点，但过高的停药率阻碍了这款药物的应用，也使得临床被迫停止，让辉瑞只能去开发一日一次的danuglipron。
而实际体重减轻比率来看，之前一天2次给药的IIb期试验中，体重的平均下降范围为-6.9%至-11.7%，显然Danuglipron也并不是目前出现的一堆能减轻15%以上的GLP-1多重激动剂的对手（罗氏，礼来，信达）。
如果减少剂量到一天一次，反而需要担心是否能够达到原本实现的体重减轻临床终点。而接下来就是要和其他同赛道药物比较疗效，例如要和硕迪生物的GSBR-1290，阿斯利康和诚益生物的ECC5004，礼来的Orforglipron，罗氏的CT-996等一系列药物最对比。
最有趣的是之前辉瑞方面曾经指控锐格医药的RGT-075因为结构相似，抄袭danuglipron。
虽然后来达成了和解，现在要是被锐格医药的RGT-075数据比下去，岂不是一个复仇者联盟啪啪打脸老东家的爽文故事。（RGT-075的II期减重临床数据预计将在2024年下半年发布，让我们拭目以待）
而最具有威胁性的还是患者管理和临床设计。
是否还要选择安慰剂作为临床对照？
如何保证停药率不会再那么高？
在大量更好临床数据的轰炸下，患者是否会因为看到其他药物更好的数据，更可接受的安全性而选择中途退出临床尚未可知，这对于辉瑞的临床管理和试验设计提出了更高的要求。
分析师们的担忧
古根海姆证券公司的医疗股票研究分析师Vamil Diva指出，辉瑞选择肥胖这一赛道的举措更像是某种绝望的举措，只是试图以某种方式在减肥领域前进。
事实上也正如Diva担忧的，实际上可以看到辉瑞在过去1-2年间不断经历销售额下滑。后新冠时代褪去了笼罩在辉瑞身上的神话光环，展现出这家药企寻求新管线新收入点的无穷渴望。
顶级投行Leerink的分析师David Risinger则暗示辉瑞对于未来销售额预测都不一定准确，在2022年12月时，辉瑞预计口服GLP-1的销售额将达到100亿美元的峰值，当时这家公司手上还有Lotiglipron和danuglipron两款小分子口服制剂，倒是在尽力吹捧Lotiglipron，但后来就遇到了转氨酶升高问题，导致Lotiglipron被放弃。
现在danuglipron即使能够上市，实际上能够达到的销售额峰值也会和当时辉瑞预计的相去甚远。
David Risinger依据他们自己的模型预计，到2032年，danuglipron的销售额为24亿美元。主要是因为相对于肽和生物制剂而言，制造小分子更容易。
显然这个数值和辉瑞预估的100亿峰值相去甚远，2032年以后没几年可能就要面临专利悬崖的问题了。
总结
总的来说，辉瑞算是在此前的失利中逆风前行，采用一日一次的danuglipron可能是该公司竞争肥胖市场的必经之路，CSO的离职这个时间点的消息倒是耐人寻味。
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