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肝癌通常可分为原发性肝癌和继发性肝癌两大类，原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌和混合型肝癌，其中肝细胞癌占85%~90%以上。目前早期肝细胞癌患者的治疗方法包括局部消融、切除和肝移植，治疗后的5年总生存率超过50%。然而，晚期肝细胞癌患者的治疗选择有限，接受索拉非尼或仑伐替尼等治疗的晚期肝细胞癌患者的中位总生存期为10.7-14.6个月，因此亟需新的治疗方案来延长晚期肝癌患者的总生存期。
今年4月，一篇题为“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的文章报道了一种新型工程化IL-21受体（IL-21R-TCR-T）的TCR-T细胞治疗肝癌的研究。
研究人员在确定IL-21信号在TCR-T中的生物学效应后，建立了一种新型工程化IL-21受体，两条IL-21Rα链通过跨膜结构域中的二硫键连接，形成IL-21Rα同源二聚体，IL-21Rα链同源二聚体的胞外结构域被源自CD34的胞外结构域所取代，以提供检测转导细胞的方法。然后，将设计好的IL-21Rα同源二聚体连接到慢病毒载体中的TCRα和β链上。通过慢病毒转导得到IL-21R-TCR-T。
研究表明IL-21R-TCR-T在体外和体内均表现出更好的活化增殖和良好的抗肿瘤功能。IL-21R-TCR-T在重复肿瘤抗原刺激下表现出比常规TCR-T更低的分化、耗竭和凋亡表型。该研究强调了携带工程化IL-21R的AFP-TCR-T作为一种有前景的抗肝癌策略的有效性，为下一代TCR-T治疗肝细胞癌提供了新的思路。
基于上述文献研究，我们发现如肝细胞癌这样的实体瘤细胞治疗研究在国内呈现各不一致的开发策略，但基本上都有涉及工程化细胞改造，国内创新药企通过各种策略来提高肝细胞癌的细胞治疗效果，接下来我们将通过一系列数据来进一步验证并深化这一观察。
国内肝癌细胞治疗格局
中国肝癌新发和死亡病例数均居世界前列，随着国内近几年创新药企的发力和政策的大力支持，不少针对肝癌的细胞疗法均取得了令人振奋的进展。医麦客不完全统计了针对肝癌的细胞疗法，共有16家企业的16款候选产品已获批IND进入临床阶段（只统计明确针对肝癌的候选产品，不含仅进入IIT研究候选产品，如有不全欢迎补充）。
▲ 国内已获批IND进入临床阶段的肝癌细胞治疗管线盘点
（图片来源：医麦客整理）
可以看到当前肝癌细胞治疗领域呈现出多元化和快速发展的格局，多种新型治疗手段正在研发中。包括TIL、CAR-T、TCR-T、T细胞、RAK细胞以及iNKT。在细胞具体类型多样化的同时，又结合了基因编辑技术、递送技术等前沿手段。在研发肝癌治疗的创新疗法同时，也有创新疗法是研发用于预防肝癌复发的，整体而言，覆盖面较全，有望提高肝癌的治疗效果，延长患者的生存期，并改善生活质量。
从靶点来看，既有GPC3这一肝癌热门靶点，因其在肝癌细胞中的高表达率和相对特异性，吸引了众多企业的关注与投入；又有NKG2DL这一“另辟蹊径”的靶点，其包含了对于肝癌治疗机制的深入理解和创新思考；还有病毒靶点这一重要方向，这种策略不仅可以直接针对肝癌的诱因进行治疗，还可能通过改善肝脏的微环境来增强其他治疗手段的效果。
从研发阶段来看，进展较快的已经到了2期，大部分处于临床1期研发阶段；在研发模式上，有的企业选择自主研发，通过内部团队的努力和投入来推动项目的进展；而有的企业则选择了建立合作关系，与跨国制药公司、研究机构或其他企业携手共进，共同推动肝癌治疗领域的发展。
百吉生物BST02是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗候选药物，具有治疗所有类型肝癌的潜力。相比于传统TIL疗法，BST02无需高剂量白介素-2辅助用药，提升了治疗的安全性，同时其能够支持冻存，突破了距离限制。
在相继获得FDA和NMPA的临床试验许可后，百吉生物于今年7月宣布BST02的中美注册临床1期试验已成功迎来首例受试者入组，百吉生物计划在今年年底前完成所有1期受试者的招募。值得一提的是，百吉生物目前已经获得中美双报双批8个临床试验批件，候选产品覆盖CAR-T、TCR-T和TIL三大前沿T细胞疗法。
CAR-T和TCR-T细胞疗法针对肝癌的候选产品较多。凯地医疗的KD-025是国内首个获批临床的NKG2DL CAR-T细胞疗法，适应症为NKG2DL阳性实体瘤，包括结直肠癌、肝癌、胶质瘤等。
在TCR-T疗法领域，来恩生物的LioCyx-M004不同于病毒转导，其应用mRNA编码TCR，并通过电穿孔导入T细胞中。这种使得TCR-T疗法更加安全可控，可以实现多次回输给药，以达到预期的治疗效果。另外，根据药明巨诺的官网显示，其管线中有候选产品JWATM204（GPC3 TCR-T）、JWATM214、JWATM203（AFP TCR-T）和JWATM213均针对肝癌。其中，JWATM204、JWATM214正在中国进行研究者发起的1期试验。（未查询到这4款候选产品在CDE获批IND信息，因此这4款未加入表中）。
永泰生物EAL属于多靶点肿瘤免疫细胞疗法，最初取自患者自体外周血中的T细胞经活化、扩增培育而成，以CD8+杀伤性T细胞为主要活性成分。目前，正在进行以预防肝癌手术后复发为临床适应症的2期临床试验研究。
另外，基因启明的GKL-006是全球首个针对肝癌获批临床的iNKT细胞疗法，在获批用于针对不可切除的原发性肝细胞癌后，其针对原发性肝细胞胞癌患者根治性切除术后预防高危复发的IND申请于今年6月获批。目前，这款候选产品处于1期临床阶段，“小众”又值得期待。本文不再一一举例具体候选产品。
总结
整体而言，国内肝癌细胞治疗领域正处于快速发展阶段，希望能够早日推出安全有效的创新细胞疗法为肝癌患者带来更多选择。
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