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近日，Zymeworks公司宣布，FDA已批准其ZW191的新药临床申请（IND）。ZW191是一种新型的叶酸受体α（FRα）靶向拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）抗体偶联药物（ADC），拟开发用于卵巢癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他表达FR⍺的妇科癌症肿瘤。
ADC潜力靶点FRα
研究表明，FRɑ在正常组织中不表达或者表达量非常低，但在乳腺癌（40%-50%）、肺癌（14%-74%）、卵巢癌（39%-75%）、子宫内膜癌（50%）等肿瘤类型中高表达。据估计，全球FRα高表达非小细胞肺癌患者超10万例，FRα高表达子宫内膜癌患者超8万例。
FRα也称为叶酸受体1（FOLR1），是一种由FOLR1基因编码，位于细胞膜上的叶酸结合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白），对叶酸有较高的亲和力，可通过受体介导的内吞作用转运叶酸。此外，研究发现FRα还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移，可能通过作为转录因子和信号分子，直接支持肿瘤细胞的生长——将叶酸送进细胞后，FRα会转移到细胞核中并充当转录因子，与顺式调节元件结合，负责调控基因转录的部分关键DNA，直接调节癌细胞关键发育。因此，FRα被认为是肿瘤治疗的潜力靶点。
ZW191
ZW191是一个针对FRα的ADC药物，由一种新型全人源IgG1抗体与ZD06519（TOPO1i）通过内源性链间半胱氨酸共价结合而成，药物与抗体的比例（DAR）为8。ZW191的差异化设计增加了其内化到FR -表达细胞的能力。此外，它还释放出一种有毒化疗药物ZD06519以杀死肿瘤细胞。
根据Zymeworks在2024 AACR大会上披露的临床前研究结果显示，ZW191在多种具有不同叶酸受体表达的PDX模型上均展现出良好的抗肿瘤活性和临床前耐受性。
在卵巢癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌和三阴性乳腺癌的PDX模型中，ZW191表现出强大的活性，无论FRα表达水平高低。
ZW191在非人灵长类动物（NHP）中的耐受性良好，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为60 mg/kg。
与其他FRα靶向ADC的比较：ZW191在细胞结合、内吞作用、载荷递送和球状体穿透方面优于其他FRα靶向单抗。ZW191的旁观者活性有效，即使在FRα表达不均匀的情况下也能驱动活性。
Zymeworks首席科学官Paul Moore表示：“ZW191是我们管线中的差异化候选药物，反映了我们在开发同类最佳抗体偶联药物方面的优势。ZW191是为靶向FR⍺而开发的，FR⍺在几种难以治疗的癌症中均有表达。ZW191结合了一种新型抗体和药物连接子，提供了抗体连接子稳定性和有效载荷效力的独特组合，以及强大的旁观者活性。与以前开发的候选药物相比，ZW191可以提高疗效并靶向更低水平的FR⍺。继我们最近于6月获得FDA批准ZW171之后，我们很高兴达到这一研发里程碑，并期待在2024年启动ZW191和ZW171的临床开发。”
根据Zymeworks官网所示，ZW191是其计划进行临床开发的三种包含专有ZD06519有效载荷的ADC分子中的第一个，除此之外，其关于ZW220（NaPi2b ADC）和ZW251（GPC3 ADC）的IND申请计划将于2025年提交。Zymeworks表示预计会在2024年下半年提交申请，寻求在美国以外地区启动ZW191临床研究的监管授权。
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