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7月30日，据CDE官网公示，普米斯生物技术（珠海）有限公司（以下简称“普米斯生物”）的PM1032注射液获批临床试验默示许可。PM1032是一款同时靶向CLDN18.2和4-1BB的双特异性抗体候选药物，拟用于联合化疗治疗局部晚期/转移性胰腺癌。
▲ CDE官网
胰腺癌作为消化道常见的恶性肿瘤之一，其致死率极高，其中约90%的病例起源于腺管上皮的胰腺导管腺癌（PDAC）。由于PDAC诊疗难度大、病情进展快且预后差，常被称为“万癌之王”。许多患者在确诊时，病情已发展至不可切除或转移性阶段。尽管医学技术不断进步，PDAC的生存率却依然维持在较低水平，全球范围内胰腺癌的5年生存率仅为9%，而在无法进行根治性切除的情况下，生存率更是下降到不足5%。对于不可切除或转移性PDAC患者而言，联合化疗是主要的治疗手段。然而，联合化疗虽然带来了一定的生存前景，但受限于靶向药物通常仅对具有特定基因改变的患者有效，因此研究新型靶向药尤为迫切。
研究表明，CLDN18.2在正常生理条件下仅在胃黏膜上皮细胞中表达，但在多种恶性肿瘤却呈现高表达，这使其成为极具治疗潜力的新靶点。因此，针对CLDN18.2的抗体药物研究应运而生。目前，全球范围内尚无针对CLDN18.2靶点的药物上市，但各类相关药物的研究正在如火如荼地开展中，适应症多以CLDN18.2高表达的胃癌和胰腺癌为主。
PM1032注射液正是一款靶向CLDN18.2/4-1BB的双特异性抗体候选药物。普米斯生物开发的这款药物中，4-1BB激动剂部分采用了人源化的VHH（纳米抗体）技术，精准靶向4-1BB上4个CRD区域。数据表明，这种独特的近膜表位结合方式在保持激动剂活性的同时，有效降低了系统性毒性的风险。通过激活4-1BB信号，可以显著提高免疫效应细胞的功能和记忆。PM1032通过将抗4-1BB的VHH通过柔性肽连接于抗CLDN18.2单抗的C端，成功构建了CLDN18.2 X 4-1BB双特异性抗体。
PM1032通过特异性结合肿瘤中高表达的CLDN18.2抗原，实现在肿瘤微环境中的富集，并通过CLDN18.2的交联作用激活了肿瘤浸润的4-1BB阳性T细胞。为了减低非肿瘤抗原依赖的4-1BB激活（如FcR介导的交联激活），PM1032在Fc端引入了突变用，以削弱其Fc功能，从而进一步降低了系统性风险的可能性。
▲ 作用机制
目前，PM1032正在国内开展I/IIa期临床试验，旨在评估PM1032注射液在晚期实体肿瘤受试者中的耐受性、安全性、药代动力学特征以及初步疗效。此前，在2022年AACR会议上，普米斯生物已公布了PM1032的相关体内药效研究数据。这些数据表明，PM1032能够促使多种肿瘤移植瘤消退，并且伴随免疫记忆的形成。具体表现为，在接受治疗后的小鼠再次接种同种肿瘤细胞时，无法形成肿瘤，显示出对同源肿瘤细胞的完全免疫。
▲ PM1032在体内可抑制肿瘤生长并诱导免疫记忆
在2024年ASCO年会上，普米斯生物披露了PM1032在晚期实体瘤患者中的首次人体I/IIa期安全性和初步疗效最新研究数据。
▲ 2024年ASCO上PM1032的poster
在这项I/IIa期试验中的剂量递增阶段，PM1032的给药剂量分别设定为0.3、1、3、5、8 和12mg/kg，3 周后评估药物限制性毒性 (DLT)，然后调整为每2周给药一次，直至疾病进展 (PD) 或观察到无法耐受的毒性。研究结果显示，在5、8和12mg/kg 剂量组中，共有16名 CLDN18.2阳性的患者完成了至少一次肿瘤评估，其中2名患者达到了部分缓解（PR），7名患者疾病稳定（SD），另有3名患者既未完全缓解（CR）也未有疾病进展（PD）。此外，在10名可测量且可评估的 CLDN18.2阳性GC/GEJ （胃癌/胃食管结合部癌）患者中，客观缓解率（ORR）为20%。最长治疗时间达到了18个月，5名患者的治疗时间超过了6个月。
CLDN18.2和4-1BB作为当前肿瘤免疫疗法领域的热门靶点，尽管目前全球范围内针对这两个靶点的在研药物数量众多，但获批药物有限。普米斯生物的PM1032是继天境生物的ABL111之后，第2款进入临床研究的CLDN18.2/4-1BB双特异性抗体药物。值得注意的是，普米斯生物此前已经申报了一款PD-L1/4-1BB双抗药物，而PM1032是其第2款4-1BB双抗药物。
拓展
肿瘤免疫领域的“新星”靶点：Claudin18.2
Claudin18.2属于紧密蛋白家族CLDN成员之一，由CLDN18基因编码。Claudin18.2是跨膜蛋白，包含4个跨膜区和2个胞外环。
▲ Claudin18.2是一种跨膜蛋白
在正常组织中，Claudin18.2仅在胃黏膜的上皮细胞低水平表达，并深埋于紧密连接复合物中。当发生癌变时，细胞紧密连接被破坏，组织通透性增加，为肿瘤转移打开“方便之门”。Claudin18.2表位暴露于肿瘤细胞表面，在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达74.4%，远高于HER2。Claudin18.2的高表达与癌症发生、发展、转移和预后有关，是继HER2之后胃癌治疗的关键靶点。其高表达不仅会激活PI3K/Akt、MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖，还会改变肿瘤细胞的黏附性和可塑性，增加其转移和浸润的能力，增加肿瘤的恶性程度。
全球靶向Claudin18.2的药物类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和ADC等。研究发现Claudin18.2表达水平会影响治疗方法的效果，因此需要针对不同表达水平选择合适的Claudin18.2靶向治疗。ADC在Claudin18.2表达水平低的情况下具有潜在的有效性，而单抗多应用于Claudin18.2表达水平高的患者。双抗可能在Claudin18.2表达水平较低时有效，取决于另一个靶点。
T细胞共刺激靶标：4-1BB
4-1BB是TNFR家族的成员之一，在T细胞和NK细胞等被激活后，会有很高的表达，是一个对细胞激活具有重要功能的共刺激因子。4-1BB能够活化细胞毒性T细胞和记忆T细胞，促进T细胞增殖和存活，有助于对肿瘤细胞进行杀伤，对于免疫系统，4-1BB起到“油门”的作用。
▲ 4-1BB共激活免疫应答过程
鉴于4-1BB对T细胞的激活的功能，开发4-1BB的激活型抗体可以激活T细胞，达到肿瘤免疫治疗的目的。
基于以上特性，Claudin18.2和4-1BB成为了近两年免疫疗法研发的热门方向。此前，天境生物与ABL Bio公司共同宣布，其合作开发的同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双抗药物TJ-CD4B（又称ABL111）获得了美国FDA的批准，开展针对实体瘤患者的1期临床试验。这也是全球首款同时靶向Claudin 18.2/4-1BB并获批临床的双特异性抗体。
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