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近日，第一三共和默沙东联合宣布，其在研B7-H3靶向ADC候选药物ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DS-7300a）的III期临床试验IDeate-Lung02正式启动，并已经完成首位受试者给药。这项研究旨在评估DS-7300a在治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）患者中的有效性和安全性，并与医生选择的化疗方案进行比较。
新闻稿指出，DS-7300a是其在研的、潜在的同类首创B7-H3靶向ADC，也是全球范围内首个进入III期临床的B7-H3靶向ADC。此前，第一三共已在中国药物临床试验登记与信息公示平台登记了III期临床相关信息。
▲ 药物临床试验登记与信息公示平台
SCLC是肺癌中常见的一种类型，约占所有肺癌病例的15%，其具有高度侵袭性，并会迅速进展到转移期。目前，尽管一线治疗可以延长部分患者的生存期，但二线治疗的选择有限，且疗效不佳，五年生存率仅为3%。因此，复发性SCLC患者亟需新的更为有效的治疗方案。B7-H3 是一种跨膜蛋白，研究发现，B7-H3 在多种癌症类型的肿瘤细胞中都存在过度表达，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。而在小细胞肺癌中，大约 65% 的患者肿瘤中都呈现 B7-H3 高表达的现象，这使其成为了癌症领域一个有前景的治疗靶点。
DS-7300a是第一三共利用其专有的DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。当药物进入体内后，能够精准地靶向表达B7-H3的癌细胞，并释放细胞毒性载荷，从而实现对癌细胞的杀伤作用。
第一三共曾在2023年9月披露了DS-7300a在一项治疗晚期小细胞肺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究的亚组分析结果，结果显示，DS-7300a 表现出了持久的疗效。而后10月，第一三共和默沙东宣布将以共计总价220亿美金，达成了包括DS-7300a在内的三款候选DXd ADC药物全球开发和商业化协议。
据悉，全球范围内尚未有靶向B7-H3的药物获批用于治疗任何癌症，但已有50个靶向 B7-H3的项目进入到临床阶段，这些药物类型包括CAR-T、ADC、双特异性抗体、放射性药物等等。再具体到靶向B7-H3的 ADC 领域，全球已有 14 个项目进入到临床阶段。从研发进度来看，目前只有第一三共的DS-7300a和翰森制药的HS-20093进入到 Ⅲ 期临床试验。其中，第一三共的DS-7300a在海外和国内均已进入Ⅲ期临床，翰森制药的HS-20093目前仅在国内开展 Ⅲ 期临床。值得注意的是，DS-7300a和翰森B7 H3靶点ADC在国内登记 Ⅲ 期临床时间仅差 7 天，可见竞争之激烈。
拓展阅读
B7H3靶点-曾深陷泥潭的“困兽”
B7H3作为一种跨膜蛋白，和PD-L1同属B7家族。B7H3可在多个瘤种（如肺癌、前列腺癌、食管癌等）中过表达，已被证明与肿瘤免疫抑制和不良预后相关，从而使B7H3成为抗肿瘤治疗领域的潜力靶点。
▲ B7-H3在不同癌症中的表达水平
然而，B7H3靶点的研发却并非一番风顺。从2019年CD3/B7H3双抗MGD009的Ⅰ期临床试验出现肝脏毒性被FDA叫停，到2022年B7H3单抗MGA271在II期临床试验中因遭遇重大挫折而宣布停止，再到靶向B7H3的RDC药物131I-omburtamab因试验未达中位OS而被16:0反对上市等等，众多研究在B7H3靶点上接连翻车。
B7H3 ADC-从“翻车”到“翻盘”，激烈“角逐赛”进行时
继B7H3单抗、双抗、RDC 接连失利后，B7H3 ADC成为最有潜力跑赢的研发管线。在SCLC领域，迷茫中的B7H3终于逐步走向正途。
第一三共基于DXd模数转换器技术平台研发的DS-7300a，是目前首个推进到临床III期阶段的B7H3 ADC。2023 WCLC大会上公布的I/II期临床试验数据显示，DS-7300a用于经二线治疗的SCLC患者ORR可达52.4%，中位DoR为5.9个月，中位PFS为5.6个月。
此外，翰森制药的B7H3-ADC（HS-20093）也紧随其后，初期临床数据良好。在2023 ASCO年会上披露的Ⅰ期试验（ARTEMIS-001）中，HS-20093治疗既往经三线治疗的SCLC患者ORR达63.6%，DCR达81.8%，中位PFS为4.7个月。
鉴于DS-7300a和HS-20093的旗开得胜，MacroGenics迅速把注意力投向ADC领域，其B7H3 ADC管线的两款产品MGC026和MGC018目前正处在临床I期、II期。
另外，迈威生物的7MW-3711和宜联生物的YL-201也争相推进至临床II期阶段。百奥泰的BAT8009、明慧医药的MHB088C、艾伯维的ABBV-155、英诺湖的ILB-3101正处于临床I期阶段。
DS-7300a：巨头看重的“香饽饽”
作为在B7H3 ADC管线上拥有绝对实力的领跑者，2023年10月，第一三共就旗下包括DS-7300a在内的三款ADC与默沙东达成潜在总计220亿美元的全球开发和商业化协议。相比另外两款ADC（Patritumab deruxtecan和DS-6000）需要在一定时间后才分别支付潜在15亿美元首付款，DS-7300a在合同签订后便立即支付全部15亿美元首付款，可见默沙东对于DS-7300a的重视程度极高。默沙东之所以看上DS-7300a，不仅在于积极的SCLC早期临床数据，更在于其有希望成为破局更多瘤种的一匹“黑马”。
截至7月16日，DS-7300a共开展5项临床试验。同时，默沙东和第一三共还计划将其与PD-L1单抗联合用于一线广泛期SCLC的I/II期临床。
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