上海交大凌代舜/李方园团队开发人工代谢酶，用于肿瘤细胞特异性代谢治疗

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来源：生物世界

2024-08-07

越来越多的证据证实，代谢紊乱与一系列难治性疾病有关，包括但不限于癌症、糖尿病和心血管疾病。

越来越多的证据证实，代谢紊乱与一系列难治性疾病有关，包括但不限于癌症、糖尿病和心血管疾病。受Warburg效应这一开创性发现的启发，在复杂的肿瘤微环境（TME）中处理代谢环境的策略已成为精准癌症治疗的一个引人注目的途径。与靶向离散细胞亚群的传统方法相比，在癌症等代谢需求旺盛的过程中，代谢靶向策略（例如碳水化合物、嘌呤、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂质的代谢）在控制这些多方面疾病的复杂发病机制方面显示出更高的疗效。

基于小分子和寡核苷酸的代谢调节剂的探索和临床整合，靶向特定的代谢通路，在癌症治疗方面取得了关键进展。然而，现有的代谢调节剂通常缺乏肿瘤细胞特异性，其治疗效率经常受到不可预见的脱靶效应以及作用持续时间短的阻碍。

在生物系统中，酶作为先天调节剂发挥着关键作用，在复杂的肿瘤微环境（TME）区域协调代谢转变。通过以极少的辅助反应快速连续地将底物转化为所需产物，这些生物催化剂表现出卓越的靶标特异性和亲和力，这对于TME内的代谢重新校准至关重要。

2024年8月5日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心凌代舜教授团队和上海交通大学医学院李方园教授团队合作，在 Nature Nanotechnology 期刊发表了题为：An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy 的研究论文。

该研究首次开发了一种具有代谢酶活性的“人工代谢酶”——FeMoO₄纳米催化剂，其具有双活性中心——铁（Fe²⁺）和四面体钼（Mo⁴⁺），反映了典型代谢酶黄嘌呤氧化酶（XOR）的特征结构。通过空间动态代谢组学结合肿瘤相关代谢物的评估，该研究证明了FeMoO₄代谢酶催化肿瘤中丰富的黄嘌呤代谢转化为尿酸，随后的代谢调整协调了与免疫细胞的串扰，实现了精准的肿瘤特异性的代谢激活免疫治疗，为癌症提供了一种新的潜在治疗途径。

该研究在癌症治疗中引入了一种创新范式，通过人工代谢酶的干预，肿瘤细胞在代谢上被重新编程，以自主调节并直接与免疫细胞相互作用，用于肿瘤细胞特异性代谢治疗。

类酶纳米催化剂（也称为纳米酶）的出现具有变革性潜力，能够克服困扰天然酶的内在限制，包括成本、稳定性和复杂的保存等问题。在过去的几十年里，纳米酶领域以惊人的速度蓬勃发展，涵盖了大量精心设计的材料，旨在模拟各种天然酶，包括氧化还原酶、水解酶、裂合酶等等。然而，制造具有多金属代谢酶样特征的合成纳米酶仍是一项艰巨的挑战。在原子尺度上，协调高异质金属原子负载量和原子嵌入金属氧化物基质中的活性催化位点的复杂性，是一个有待解决的难题。

在这项最新研究中，研究团队的灵感源自典型的代谢催化剂——黄嘌呤氧化酶（XOR），其涉及黄嘌呤（Xanthine）向尿酸（UA）的转化，其特点是基于铁（Fe）和四面体钼（Mo）的双重催化辅因子。XOR与各种癌症（尤其是XOR表达水平低的癌症）预后不良相关，突显了其对炎症反应的影响。

此外，还有研究显示了某些黄嘌呤衍生物免疫抑制特性以及尿酸在增强抗肿瘤免疫方面的显著作用，强调了XOR在这项研究过程中的关键相关性。利用这一见解，研究团队设计了一种独特的腐蚀-吸附-固定化程序，通过将铁原子以1:1的化学计量比掺入到MoO_3-x催化剂中，并伴随着原子重排成四面体催化框架，来合成FeMoO₄纳米催化剂，作为一种人工代谢酶，随后出现的代谢酶作为一种兼具Fe²⁺和四面体Mo⁴⁺活性中心的构建体，无缝模拟了XOR催化。

当其到达含有低水平XOR和升高的黄嘌呤底物的肿瘤细胞时，FeMoO₄代谢酶能够熟练地促使黄嘌呤快速转化为过量的尿酸（UA），随后无缝地触发巨噬细胞分泌促炎细胞因子（例如IL-1β），从而驱动具有免疫刺激作用的M1型巨噬细胞的极化，以及其他免疫细胞（例如树突状细胞和T细胞）的激活。

有趣的是，这种代谢调节促进了与免疫细胞的细胞间代谢串扰（Crosstalk），以影响其功能和命运决策，对肿瘤细胞发起协同攻击——这种协同作用推动了靶向肿瘤细胞的特异性代谢治疗。

由于肿肿瘤内PD-1/PD-L1表达上调，FeMoO₄代谢酶具有与免疫检查点抑制剂协同作用的潜力，实验结果显示，FeMoO₄代谢酶显著抑制了B16黑色素瘤的肿瘤生长，并且在与抗PD-1抗体协同作用时取得了更优越的治疗效果，进一步抑制了肿瘤生长速率，延长了小鼠生存期。FeMoO₄代谢酶具有克服免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和增强肿瘤PD-L1表达的潜力，可能为提高检查点抑制剂反应率提供了一个强有力的替代方案。