Cell Res：蓝斐/蔡加彬团队揭示SMYD5作为核糖体甲基转移酶促进肝细胞癌

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来源：生物世界

2024-08-07

虽然赖氨酸甲基化在转录水平上对基因表达的调控作用是众所周知的，但其在蛋白质翻译中的意义在很大程度上尚未被探索。

虽然赖氨酸甲基化在转录水平上对基因表达的调控作用是众所周知的，但其在蛋白质翻译中的意义在很大程度上尚未被探索。

位于GTP酶激活中心的核心核糖体蛋白RPL40上第22位的赖氨酸（K22）的三甲基化（K22me3）在27年前就首次被报道了。然而，其甲基转移酶及在蛋白质翻译中的作用尚不清楚。

2024年8月5日，复旦大学附属中山医院蓝斐、蔡加彬团队联合德克萨斯大学MD安德森癌症中心及诺华（中国）生物医学研究中心，在 Cell Research 期刊发表了题为：SMYD5 is a ribosomal methyltransferase that catalyzes RPL40 lysine methylation to enhance translation output and promote hepatocellular carcinoma 的研究论文。

该研究表明，SMYD5是一种核糖体甲基转移酶，它能过催化RPL40的赖氨酸甲基化（RPL40 K22me3），以增强蛋白质翻译输出并促进肝细胞癌（HCC）。这些研究结果揭示了SMYD5-RPL40 K22me3信号轴在翻译延伸中的新作用，并强调了在肝细胞癌中靶向SMYD5的治疗潜力，特别是同时抑制mTOR。这项工作还在概念上拓宽了对赖氨酸甲基化的理解，将其意义从转录调控扩展到了翻译控制。

蛋白质赖氨酸N^ε-甲基化在各种生物过程中发挥着至关重要的作用。在过去约二十年中，虽然其通过组蛋白对转录调控的影响已得到广泛研究，但其在翻译中的作用在很大程度上仍未被探索。

据报道，几种哺乳动物核糖体蛋白（例如RPL4、RPL29、RPL40和RPL36A）均含有赖氨酸甲基化。其中，RPL40是由UBA52基因编码的一种特殊核糖体蛋白。

前体UBA52蛋白是一种128个氨基酸组成的融合蛋白，包括一个N端的泛素模块（76个氨基酸）融合。去除泛素后，成熟形式的RPL40长度为52个氨基酸，是在细胞质中组装到60S核糖体亚基的最后成分之一，其在蛋白质合成中具有重要功能。早在27年前，通过大鼠肝脏的质谱分析鉴定出了RPL40上K22的三甲基化（RPL40 K22me3，相当于 UBA52 K98me3），并在在近的高分辨率核糖体结构研究中得到了可视化。然而，这种修饰在翻译和核糖体功能中的作用仍不清楚。

SMYD蛋白质构成了一个进化上保守的赖氨酸甲基转移酶亚家族，其特征是一个被MYND结构域分割的催化SET结构域。最近有报道称SMYD5能催化病毒Tat蛋白的甲基化并参与HIV感染，还能在启动子处催化组蛋白H3K36me3并驱动肝细胞癌（HCC）的肿瘤发生，不过下游机制尚不清楚。

事实上，来自TCGA数据库的数据表明，在大多数癌症类型中，SMYD5的mRNA水平升高，其中肝细胞癌（HCC）是最显著的类型之一。与此一致的是，最近的两项多组学研究发现，肝细胞癌样本中SMYD5的mRNA和蛋白质水平均显著升高，且与不良临床结果相关。

在这项最新研究中，研究团队确定了SMYD5作为一种核糖体赖氨酸甲基转移酶，其主要催化RPL40 K22me3。SMYD5-RPL40 K22me3信号轴对于有效的翻译延伸和整体蛋白质合成至关重要。

在肝细胞癌（HCC）癌细胞 SMYD5的缺失会导致对mTOR抑制剂的超敏反应，这可能是由于对蛋白质合成的复合抑制作用。通过体外和体内肝细胞癌（HCC）模型，研究团队进一步阐明了SMYD5介导的RPL40 K22me3在维持癌症生长中的关键作用，特别是在mTOR信号受到抑制的情况下。

具体来说，该研究显示，SMYD5对RPL40 K22具有强大的体外活性，并且在细胞中主要催化 RPL40 K22me3。SMYD5和RPL40 K22me3的缺失导致翻译输出减少和延伸受扰，SMYD5和RPL40 K22me3在肝细胞癌（HCC）中上调，并且与患者预后呈负相关。在2D和3D培养中，敲除SMYD5使肝细胞癌细胞对mTOR抑制高度敏感。此外，在基因工程小鼠和患者来源的异种移植（PDX）模型中，SMYD5的缺失显著抑制肝细胞癌的发展和生长，在PDX模型中，同时抑制mTOR进一步增强了抑制效果。