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当地时间8月6日，第一三共和默沙东宣布，双方将扩展现有的全球共同开发和商业化协议，在三种在研DXd抗体偶联药物之外添加默沙东的在研疗法MK-6070。这是一款靶向DLL3的T细胞接合器。
根据协议条款，默沙东将获得1.7亿美元预付款，以及根据销售额收取一定的特许权使用费。除保留MK-6070在日本的独家代理权外，默沙东与第一三共将在全球其他地区对其进行共同开发和商业化推广。此外，默沙东负责MK-6070的生产和供应，并记录该药物的全球销售额。
DLL3是一种Notch抑制性配体，在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中高度表达，在正常组织中则极少表达，因此是一个有前景的治疗靶点。
MK-6070又名HPN328，靶向CD3/HAS/DLL3，是一种三特异性T细胞接合器，目前正在1/2期临床试验中接受评估，作为单药治疗某些与DLL3表达相关的晚期癌症患者，并与抗PD-L1疗法atezolizumab联用治疗某些SCLC患者。美国FDA已授予MK-6070治疗SCLC的孤儿药资格。默沙东此前斥资约6.8亿美元收购了Harpoon Therapeutics，囊获这款在研疗法。
▲ MK-6070分子结构
日前，第一三共和默沙东刚刚宣布启动了B7-H3靶向ADC候选药物（DS-7300）用于治疗SCLC的III期临床。本次第一三共引进这款TCE双抗主要是想与DS-7300进行联用，在某些SCLC患者中评估两者联合使用的效果，并探索其他潜在的组合疗法。
“第一三共通过引进DLL3 T细胞接合器来扩展肿瘤产品线，进一步支持了我们为全球癌症患者创造新护理标准的战略，”第一三共全球研发主管Ken Takeshita医学博士表示，“我们期待与默沙东继续合作，因为MK-6070与我们已有的ADC药物联合使用，尤其是I-DXd，有望产生潜在的协同效应。”
“SCLC是一种侵袭性强、生长迅速的肺癌，迫切需要新的治疗方法，”默沙东研究实验室总裁Dean Y. Li博士表示，“我们很高兴能与第一三共深化合作，并期待评估MK-6070和I-DXd的新组合疗法在SCLC和其他癌症中的联合用药效果。”
拓展延伸
小细胞肺癌（SCLC）
肺癌按病理类型划分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞癌（NSCLC），两者分别约占肺癌的15%和85%。与NSCLC不同，SCLC恶性程度极高，发现时大多已经广泛扩散，往往很难治愈，临床上治疗小细胞肺癌一般采用放化疗结合， 在治疗初期通常响应良好，但病人很快产生耐药和复发，虽然近年来免疫疗法在SCLC的治疗中取得一定的进展，但是患者的总体获益并不高，特别是对于一线治疗复发后的患者。
Amgen的双特异抗体tarlatamab加速获批为SCLC患者带来了福音，而MK-6070的作用机制和tarlatamab类似，都是通过靶向激活T细胞对肿瘤细胞进行杀伤，并且在临床中已经取得了初步疗效。第一三共的I-DXd通过靶向B7H3利用毒素对肿瘤细胞进行杀伤，其作用机制和TCE双抗完全不同，而且理论上互不影响。因此两个药物在临床中联合，理论上可以取得1+1>2的疗效：I-DXd对肿瘤细胞的杀伤可以促进肿瘤中T细胞的浸润，MK-6070的在I-DXd杀伤的基础上可以全面激活免疫系统并对肿瘤细胞进行杀伤，而且两者的互补作用在一定程度上可以防止耐药。
DLL3靶向T细胞接合器
针对DLL3的T细胞接合器（TCE）正处于研发阶段，除了MK-6070（HPN328）外，进展较快的还包括：tarlatamab，BI764532和QLS31904。
Tarlatamab：由Amgen开发，由2个scFv和无效应器功能的Fc结构域组成，以增加半衰期。目前已经进入临床III期，有5项针对SCLC患者的试验和一项针对神经内分泌前列腺癌（NEPC）患者的1期试验正在进行中。
BI 764532：由Boehringer Ingelheim开发，是一种具有IgG骨架的双特异性DLL3/CD3抗体，在中国的II期临床试验已获得批准。在I期临床试验中，所有接受≥90μg/kg BI 764532的受试者中，ORR为18%，DCR为41%。在接受更高剂量治疗的受试者中，总体ORR提高到25%，其中SCLC受试者的ORR为26%，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)受试者的ORR甚至达到了60%。BI 764532在中国的II期临床试验也已获得批准。
QLS31904：由齐鲁制药开发，包括抗DLL3的特异性Fab片段、抗CD3的scFv片段和修饰的Fc区，主要针对包括小细胞肺癌在内的多种晚期实体瘤，正在进行临床I期试验。
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