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美国时间8月20日，再生元宣布已收到FDA就其BCMA/CD3双抗Linvoseltamab的生物制品许可申请（BLA）申请发出的完整回复函（CRL），指出因化学、生产和控制（CMC）问题，该药物的上市申请未能获得批准。再生元表示，此次申请被拒的原因是第三方灌装与封口制造商所生产的另一家公司的上市候选产品在批准前的检查结果未通过，从而产生了连带效应。不过，该第三方制造商已通知再生元，他们认为相关问题已得到解决，其设施目前正等待FDA的重新检查，预计这一检查将在未来几个月内进行。
▲ 图片来源：再生元官网
Linvoseltamab的适应症为治疗既往至少接受过三次治疗的复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）。若此次获批，Linvoseltamab将成为全球第三款获批上市的BCMA/CD3双抗，前两款分别为强生的Tecvayli和辉瑞的Elrexfio。
这是再生元今年第二款被拒上市的双抗。今年3月，再生元CD20/CD3双特异抗体Odronextamab的BLA因临床试验的入组状态问题被FDA拒绝。
据不完全统计，2024年上半年FDA拒批了16款新药，其中8款的拒批原因与第三方供应商/生产商问题或CMC问题有关。2023年，因药物化学、生产与控制（CMC）问题而收到CRL的药物占比高达50%（18/36）。相较于小分子药物，生物药因CMC问题收到CRL的概率更高（4款 vs. 14款），成为接收CRL的“重灾区”。这提醒我们即使产品生产进行委外开发，对第三方的监管和核查需要引起高度重视。
上市申报过程中遇到的CMC问题，有时候其根源可以追溯到IND（新药临床研究申请）申报阶段。这意味着，如果在IND申报阶段就能够严格把控质量，那么在后续的上市申报过程中，就能避免很多不必要的麻烦。2024年8月22日（周四）19:30-20:30，医麦客将携手恒驭生物，以“溶瘤病毒IND申报生物安全性评价与考虑要点”为主题进行深入探讨。届时欢迎各位在线交流学习！
2024年全球有望获批的生物创新药一览
双抗类药物
1. Zenocutuzumab
公司：Merus
靶点：HER2/HER3双抗（全球首 创）
适应症：NRG1+非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌
申请上市国家：美国
PDUFA日期（目标审批完成日期）：2024年12月
Zeno是一种靶向HER2和HER3蛋白的双特异性抗体，可通过与HER2结合以阻止HER3与NRG1相互作用。如果获得批准，Zeno将成为NRG1+癌症的第一个靶向疗法。
这一BLA申请是基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验eNRGy的数据：在晚期NRG1+非小细胞肺癌患者中，Zeno的总缓解率（ORR）为37.2%（29/78；95% CI，26.5-48.9），中位缓解持续时间（DOR）为14.9个月。
在晚期NRG1+胰腺导管腺癌中，Zeno的ORR为42.4%（95% CI，25.5-60.8）；1例（3%）患者达到完全缓解，13例（39%）患者达到部分缓解，82%的患者肿瘤缩小。中位DOR为9.1个月（95% CI，5.5-12.0）。
ADC
1. 芦康沙妥珠单抗（SKB264）
公司：科伦博泰/默沙东
靶点：表面糖蛋白抗原2（TROP2）
适应症：既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
申请上市国家：中国
2023年12月8日，科伦博泰宣布芦康沙妥珠单抗（SKB264）针对局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的新药上市申请（NDA）获得CDE受理。
早在2022年，科伦博泰与默沙东就芦康沙妥珠单抗(SKB264)在大中华区以外所有地区的开发、制造及商业化达成合作，总交易金额高达14.1亿美元。
芦康沙妥珠单抗的最新III期临床数据显示：与化疗相比，SKB-264使患者的疾病进展或死亡风险 (PFS) 降低了 69%。此外，患者的总体死亡风险 (OS) 降低了 47%。
其中，治疗组的中位 PFS 为 5.7 个月，而化疗组的中位 PFS 为 2.3 个月。治疗组的中位 OS 未达到，化疗组的中位 OS 为 9.4 个月。此外，治疗组客观缓解率（ORR）为43.8%，化疗组为12.8%。
安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞计数降低（32.3%）、贫血（27.7%）及白细胞计数降低（25.4%）。
8 月 20 日，芦康沙妥珠单抗（SKB264）的第2个适应症上市申请获CDE受理，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该申请已于8月14日被CDE纳入优先审评。
2. 舒泰来(注射用A166)
公司：科伦博泰
靶点：人表皮生长因子受体2（HER2）
适应症：既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌
申请上市国家：中国
2023年5月11日，科伦博泰HER2-ADC 舒泰来(注射用A166)提交的1类新药上市申请获得CDE受理。适应症为既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，A166用于经过多线治疗的HER2阳性乳腺癌患者的1期剂量扩展研究的更新数据公布：4.8mg/kg组客观缓解率（ORR）达73.9%，中位无进展生存期（PFS）达12.3个月。
3. 德达博妥单抗（Dato-DXd）
公司：第一三共/ 阿斯利康
靶点：TROP2
适应症：既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者
申请上市国家：美国
PDUFA日期（目标审批完成日期）：12月20日
德达博妥单抗是一款靶向TROP2的ADC。第一三共方面表示，如果获得批准，德达博妥单抗将成为首 个用于治疗肺癌患者的TROP2靶向抗体偶联药物。
Ⅲ期临床试验TROPION-PanTumor02结果显示：经确认的ORR达45.0%（均为部分缓解），其中非鳞癌亚组的ORR高达56.5%。Dato-DXd治疗的中位PFS为7.4个月，非鳞癌亚组展现了更长的中位PFS（9.6个月）。安全性方面，该药物临床总体可控可耐受。
此外，德达博妥单抗还于今年3月和4月在中美就既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌适应症进行了上市申请。其中，在中国的上市申请已纳入优先审批。
细胞疗法
1. Obecabtagene autoleucel（obe-cel）
公司：Autolus Therapeutics
靶点：CD19 CAR-T
适应症：复发/难治性（r/r）成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）
申请上市国家：美国
PDUFA日期（目标审批完成日期）：2024年11月6日
2. 润达基奥仑赛注射液
公司：恒润达生生物
靶点：CD19 CAR-T
适应症：复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）
申请上市国家：中国
2023年12月14日，恒润达生的润达基奥仑赛注射液（拟定）申报上市获CDE受理。该药靶点为CD19，适应症为复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL），此前该药已被纳入优先审评。
3. 艾米迈托赛注射液
公司：铂生卓越生物
靶点：干细胞
适应症：激素失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）
申请上市国家：中国
艾米迈托赛注射液的临床适应症为激素失败的急性移植物抗宿主病。急性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植的重要并发症之一，也是影响移植后免疫重建质量的重要事件。重度aGVHD往往伴有造血衰竭，严重影响患者生存。
小核酸药物
1. Olezarsen
公司：Ionis Pharmaceuticals
靶点：载脂蛋白C-III (APOC3) mRNA
适应症：家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）
申请上市国家：美国
PDUFA日期（目标审批完成日期）：12月19日
结语
尽管面临挑战，但生物创新药领域的研发热情并未减退。从即将在2024年有望获批的多款生物创新药来看，无论是双抗类药物、ADC药物，还是细胞疗法和小核酸药物，都展现出了巨大的潜力和希望。希望这些药物能够在2024第四季度顺利获批，为患者带来了新的治疗选择。
参考资料：
1.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-provides-update-biologics-license-application-0
2. 网络公开信息
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