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近日，上海交通大学药学院的章雪晴团队携手新泽西理工学院的许晓阳团队，在Nature Communications期刊发表了题为“Optimized inhaled LNP formulation for enhanced treatment of idiopathic pulmonary fibrosis via mRNA-mediated antibody therapy ”的研究论文，报道了一种吸入性LNP-mRNA疗法，能够靶向递送到肺部以治疗各种呼吸疾病。
研究人员开发了一种“LOOP”平台，该平台通过精简的四步流程能够设计出具有超强抗剪切力和稳健荧光素酶表达的LNP。同时，研究人员创新性地设计了编码IL-11单链抗体的mRNA（scFv mRNA），利用“LOOP”平台优化的iLNP-HP08LOOP作为载体，成功将IL-11 scFv mRNA递送至小鼠肺部，实现了局部高效表达，显著抑制了肺纤维化进程。值得注意的是，与静脉注射相比，吸入型疗法展现出更为显著的治疗效果，且对肺功能的改善尤为明显。
此外，“LOOP”平台还展现出其广泛的兼容性，能够优化并增强已商业化LNP（如ALC0315-LNP）的性能，为mRNA疫苗及其他治疗性mRNA药物的研发提供了新的可能性。
肺部靶向创新疗法多样化
包括特发性肺纤维化（IPF）、囊性纤维化（CF）、肺癌和肺部感染等多种肺部疾病正逐渐成为全球公共卫生的重要挑战。这些疾病不仅严重影响患者的生活质量，还带来了沉重的医疗负担。随着环境污染的加剧、吸烟人口的增加以及人口老龄化趋势的显现，肺部疾病的发病率和死亡率均呈现出上升态势。
针对这一现状，如何实现药物的精准递送，特别是针对肺部的靶向递送，成为了医学研究的重要方向。肺部作为药物进入人体的主要门户之一，其独特的生理结构和病理特征为药物递送提供了可能，但同时也带来了挑战。传统的给药方式往往难以达到理想的肺部药物浓度，且易引发全身性副作用。目前，有多种针对肺部疾病的创新疗法正在被开发。
LNP-mRNA疗法
Vertex和Moderna合作研发的VX-522是一种吸入式mRNA疗法，其把全长CFTR mRNA封装在LNP中，通过吸入的方式将药物递送至肺部，mRNA再产生功能性的CFTR蛋白。早在2022年12月，该候选产品已经获批进入临床。
Arcturus开发了一款ARCT-032，是利用其专有的LUNAR递送技术将囊性纤维化跨膜调节因子CFTR mRNA递送至肺部，以恢复CF患者肺部健康的CFTR蛋白，达到治疗的目的。目前，该候选产品已经获批临床，在新西兰进行1期首次人体研究。值得一提的是，Arcturus专有脂质库拥有250多种脂质，这些脂质可以被制成mRNA疫苗的载体，以实现多组织递送。
Recode的RCT1100是基于选择性器官靶向脂质纳米粒子递送平台开发的，使用优化的eFlow喷雾器系统（PARI）将其雾化并作为气溶胶直接输送到气道。目的是通过mRNA的传递恢复靶细胞中DNAI1蛋白的产生，从而挽救纤毛功能，适应症为由DNAI1基因的致病突变引起的原发性纤毛运动障碍。
LNP-mRNA疗法是肺部靶向前沿创新疗法中进展较快的一个领域，正在通过不断的技术创新和临床验证，这一创新疗法具有精准且有效的优势，有望为肺部疾病的治疗提供一种新策略。
吸入式ASO疗法
SpliSense的SPL84-23-1是一种反义寡核苷酸，靶向CFTR基因的特定缺陷，通过特异性地结合CFTR基因中的3849突变位点，抑制该突变基因的表达，从而可能恢复或改善CFTR蛋白的功能，减少CF患者。该候选产品支持吸入给药，可有效穿透肺中的靶细胞，以最小的全身暴露将大剂量输送到肺部。目前，该候选产品已经获得了FDA和EMA授予的孤儿药资格认定。
雾化AAV基因疗法
4DMT开发了一款新型雾化AAV基因疗法4D-710，这是一种由治疗性载体A101和优化的CFTR∆R转基因组成的候选疗法，拥有治疗囊性纤维化的潜力而不受限于患者的CFTR突变情况。A101载体能够通过气溶胶形式把4D-710递送至整个肺部，在气道细胞中实现高效的基因转导和基因表达，且对人类预先存在的抗体具有抵抗力。
该候选产品治疗囊性纤维化肺病患者的1/2期AEROW临床试验的中期数据显示，7名患者在接受治疗后，气道上皮中可观察到稳定且可复制的4D -710介导的CFTR蛋白和RNA的表达。在队列1和队列2中，通过免疫组织化学观察到的CFTR蛋白平均表达水平为正常对照肺样本的约450%倍，为CF患者对照肺样本的约1000%倍。
吸入式CAR-T外泌体疗法
一篇题为“Inhalable CAR-T cell-derived exosomes as paclitaxel carriers for treating lung cancer”的文章报道了一种利用CAR-T细胞产生的外泌体（CAR-Exos）递送紫杉醇（PTX）以治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的方法。研究人员将MYC、CD8 铰链和跨膜结构域、4-1BB 反式激活结构域和CD3 zeta 信号结构域进行连接得到能靶向间皮素的MSLN-CAR。目标T细胞则通过从健康供体的外周血PBMC来收集，经过改造后得到CAR-T细胞并进行培养，以收集上清液进行一系列处理后得到PTX CAR-Exos。
在体外药物释放评估中，PTX CAR-Exos中的PTX在最初几个小时内快速释放，10小时后释放高达50%，在此后保持速度稳定，有望延长化疗药物在靶标部位的作用时间。在小鼠模型中，PTX CAR-Exos治疗组的肿瘤大小要远小于CAR-Exos组，生存期得到延长。吸入PTX CAR-Exos后，小鼠的肺结构逐渐恢复，并伴有几乎正常的肺泡。
类似的报道仍有不少，不过当下CAR-T来源外泌体的研究还在早期阶段，其临床转化还有很长的路要走。
总结
LNP-mRNA疗法、吸入式ASO疗法、雾化AAV基因疗法以及吸入式CAR-T外泌体疗法等前沿技术不断涌现，展现了精准递送和高效治疗的潜力。未来，肺部靶向创新疗法的发展趋势将更加注重个性化治疗和多学科交叉融合。同时，纳米技术、基因编辑技术及细胞疗法等领域的创新也将为肺部靶向疗法的进一步发展提供有力支持。
参考资料：
1.Nature
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