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有数据披露，患有致残性听力障碍的人口超过全球人口的5%。其中导致听力损失发生的重要原因是遗传因素，约占60%。目前，已经有包括GJB2、PDS、OTOF等在内的150多种耳聋基因得到鉴定，不过临床上尚无能有效治疗药物。随着生物医药技术的革新和发展，AAV基因疗法目前被认为是治疗遗传性耳聋的颇具潜力的疗法。
不过，AAV基因疗法治疗遗传性耳聋也是近年来才陆续进入临床，相关研究报道数量增加。这可能跟多种原因有关，遗传性耳聋的致病基因种类繁多，不同基因突变的致病机制各异，基因疗法需要先对疾病机制有较为清晰的认知才能更好“对症下药”，且一些基因比较大超出了AAV的装载能力。
另外，尽管AAV有多种血清型，但天然存在的AAV血清型在组织嗜性上可能并不完全满足治疗遗传性耳聋的需求，不同血清型的AAV对耳蜗内细胞的感染效率和特异性存在差异，限制了其在临床应用中的广泛性和有效性。
再者，遗传性耳聋涉及的靶细胞包括内耳毛细胞、螺旋神经节神经元等，这些细胞在耳蜗内的分布和数量有限，且难以直接定位，需要进一步提升AAV载体的靶向性。同时，内耳存在血-迷路屏障（blood-labyrinth barrier），这一屏障能够阻止外来物质进入内耳，从而保护内耳免受损伤，这也使得AAV载体在递送过程中面临较大的挑战。
然而令人振奋的是，近年来AAV载体不断优化，上述难题逐步得到解决，并开发包括双载体递送在内的递送策略，推动了AAV基因疗法在治疗耳聋上的发展。本文不完全统计了国内外正在开发针对耳聋的AAV基因治疗企业。
▲7家耳聋AAV基因疗法布局企业（ 图片来源：医麦客整理）
整体来看，布局这一领域的企业并不算多，国外进展快于国内。当下大部分候选产品集中在OTOF基因上。OTOF介导的听力损失又称DNFB9先天性耳聋，是一种常染色体隐性遗传疾病，是由编码otoferlin的OTOF基因突变引起的一种感音神经性听力损失。而针对这一基因的耳聋，所采取的策略均是采用双载体AAV，分别装载OTOF基因的不同片段，然后在细胞内重新组合，从而克服单个AAV载体装载容量有限的问题。同时，双载体AAV递送系统可以优化AAV载体的靶向性和细胞内化效率，提高基因治疗的整体效果。
诺华的CGF166通过一种含有编码人Atonal转录因子（Hath1）的cDNA的重组腺病毒5（Ad5）载体，将Aton1基因输送到内耳来治疗双耳重度到极重度耳聋。该疗法的研究表明，耳毛细胞的生长受Atonal控制，该基因可作为一种“主开关”，通常在出生后关闭，而CGF166能将开关拨到“开”位置，从而刺激正常听力所需的毛细胞生长。CGF166此前被报道早年前已经进入1/2期临床阶段，近期并未查询到该候选产品相关的进展
▲AK-OTOF机制（ 图片来源：公开信息）
AK-OTOF由Akouos公司研发，2022年10月，礼来公司斥资约6.1亿美元收购了Akouos，以加速其听力基因疗法的开发进程。AK-OTOF利用了AAVAnc80这种对内毛细胞具有高转导效率的衣壳，分别包装近6kb的人类otoferlin cDNA，并递送至内耳蜗的毛细胞中，以替代突变的基因，从而恢复内耳细胞的功能。2024年1月23日，Akouos公司宣布了AK-OTOF-101研究的初步临床结果。在这项研究中，首位接受基因治疗的11岁患者在AK-OTOF注射后30天内经历了听力的全面恢复。
DB-OTO最初由再生元和Decibel Therapeutics合作开发，在去年Regeneron收购了Decibel Therapeutics，并得到了这一候选管线。该候选产品采用双AAV1载体分别装载OTOF cDNA的不同基因片段，采用耳蜗内注射给药，旨在通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞。
今年5月，再生元公布DB-OTO的1/2期CHORD试验的初步积极结果：一名在11个月大时接受其在研基因疗法DB-OTO的遗传性耳聋患者，在24周内听力恢复到正常水平，而另一名在4岁时接受该疗法的患者也在治疗后6周时初步观察到听力有所改善。这两名儿童都因OTOF基因变异而在出生时患有严重的遗传性耳聋，其中接受治疗的11个月大儿童是全球最早接受基因疗法治疗遗传性耳聋的患者之一。除DB-OTO开发项目外，Decibel此前还布局了针对GJB2相关听力损失患者的AAV.103和针对立体异位素（STRC）相关听力损失患者的AAV.104疗法。
▲SENS-501机制（ 图片来源：官网）
Sensorion的SENS-501是将OTOF基因拆分成两部分，再分别包装到两个AAV载体中。其在进入细胞后，会重新拼接成完整的OTOF基因指导otoferlin的表达。该候选产品是Sensorion与巴斯德研究所合作的项目，启动于2019年，已经在临床前研究中展现出了较好的潜力。今年1月，Sensorion宣布将率先在法国启动1/2期临床试验。
鼎新基因是国内率先采用AAV双载体递送技术的基因治疗公司，其探索了多种制剂配方来降低高浓度下的AAV聚集，提高AAV的生产质量，结合双载体策略，在此基础上开发了候选药物RRG-003，将otoferlin cDNA的5'-片段和3'-片段分别装载在不同的AAV载体中，通过反向末端重复重组产生可以翻译蛋白OTOF的转录物。其已经披露的IIT数据显示，RRG-003前5例受试者中4例受试者给药后听力明显恢复，且有良好的耐受性和安全性。
玮美基因专注于新型AAV载体的开发及听力缺失基因治疗管线的推进，已成功开发出高效靶向毛细胞和支持细胞的病毒载体AAV-ie，AAV-ie对于耳蜗支持细胞的感染率显著高于其他天然AAV型。目前，该企业已经建立了AAVMeta载体开发平台，借助该载体开发的药物已经进入临床实验阶段。与此同时，玮美基因也开发了用于耳蜗的新型AAV载体。
此前，玮美基因创始人钟桂生及其研究团队等人在Nature Communications上在线发表了题为AAV-ie enables safe and efficient gene transfer to inner ear cells的研究论文，该研究鉴定出一种新型AAV变体AAV-ie，可用于小鼠内耳中的基因递送，是对传统AAV血清型的巨大改进。
星奥拓维是一家专注于内耳听力损伤等相关疾病的创新药生物技术公司，以双AAV基因递送、基因编辑和类器官等五大平台，针对感音神经性耳聋，开发基因递送、基因编辑和内耳毛细胞再生药物。其针对OTOF基因开发了一款OTOV-101候选产品，是采用双载体AAV递送策略。
去年11月，星奥拓维首席科学家、东南大学首席教授柴人杰团队与合作单位在Advanced Science上在线发表题为“Pre-clinical efficacy and safety evaluation of AAV-OTOF in DFNB9 mouse model and non-human primate”的研究论文。他们创新性地开发了基于DNA重组技术的OTOF双载体表达系统，该系统显著提升了全长OTOF蛋白的稳定与长效表达能力，成功在携带Otof点突变的成年小鼠模型中恢复了听力功能，效果持久可达150天以上，部分个体甚至接近野生型小鼠的听力水平。另外，研究人员还利用Anc80L65载体结合Myo15有效驱动了目标基因在毛细胞中的正确表达。
总结
整体来说，可以看到在基因疗法针对耳聋疾病领域，近年来已经取得了长足的发展，特别是针对OTOF基因突变的研究，目前也是进展最快的。在针对耳聋疾病上，企业采取的策略包括双载体、开发新的高效率的AAV血清型、提升AAV产量等。同时，这些企业也在探索针对其他突变的耳聋基因疗法，当下仍处于临床前研究阶段。可以看到这一领域有了很大的突破，但仍有很长的路要走。
参考资料：
1.各企业官网、官微
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