RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变是最早发现和最常见的，占比85%。多数KRAS突变携带错义突变，包括甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13) 和谷氨酰胺61 (Q61)等单氨基酸取代，G12发生率最高＞80%，分为G12C、G12D和G12V。正常情况，在细胞外信号作用下，KRAS蛋白在“与GTP结合的激活状态（ON）”，或者“与GDP结合的失活状态（OFF）”之间循环转换。而突变的KRAS蛋白保持与GTP结合的持续激活状态，独立于细胞外信号，持续刺激下游信号通路，促进癌细胞存活、增殖和转移。
过去KRAS突变蛋白因表面光滑、GTP亲和力高且胞内浓度高、与野生型差异小，一度成为“不可成药”靶点，直至发现KRAS G12C变构位点，取得从0到1突破。Amgen和Mirati率先开发出KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib，用于经治KRAS G12突变NSCLC，二者疗效相似，ORR近40%，DCR近80%，mDoR近11个月，mOS近12.5个月。
肠癌里，Adagrasib表现更优，单药ORR为22%，DCR为87%，mPFS为5.6个月；联合西妥昔单抗ORR为46%，mDoR为7.6个月，mPFS为6.9个月，mOS为13.4个月。2024年6月21日，FDA宣布加速批准Adagrasib 联合西妥昔单抗治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者。
2024年08月21日，信达生物宣布，达伯特?（氟泽雷塞片，KRAS G12C抑制剂）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。达伯特?是中国首 个获批的KRAS G12C抑制剂，也是信达生物的第十一款产品，将惠及KRAS G12C突变的肺癌患者。
本次获批基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究（NCT05005234）结果。研究旨在评估氟泽雷塞单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效，结果已全文发表于JTO，氟泽雷塞总体耐受性良好。截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受试者纳入分析。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）达49.1% (95% CI: 39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）达90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位缓解持续时间（DoR）未达到。中位无进展生存期（PFS）9.7个月（95%CI: 5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未达到。（引自信达生物公众号）益方生物/正大天晴Garsorasib也处于国内NDA阶段，同样有望今年获批。肺癌关键II期结果显示，Garsorasib的ORR为49.6%，DCR达88.6%，mDoR为12.78个月，mPFS为7.56个月。加科思研发的KRAS G12C抑制剂-Glecirasib（JAB-21822）国内非小细胞肺癌二线适应症也于2024年5月21日获得CDE受理并纳入优先审评程序），二线肺癌关键II期数据亮眼，ORR为47.9%（56/117），其中包括4例患者实现完全缓解（CR），36例患者肿瘤缩小超过50%，DCR为86.3%，mPFS为8.2个月，mOS为13.6个月，mDoR数据未成熟，6个月和12个月的DOR率分别为73.6%和56.6%。未来，KRAS G12C抑制剂一线联用之路已经开始。
劲方生物/信达生物fulzerasib联合西妥昔单抗，一线NSCLC ORR达81.8%。2024年ASCO报道fulzerasib联合西妥昔单抗用于前线NSCLC疗效。KROCUS (NCT05756153) 是一项单臂、开放标签、多中心II期，主要探索联合疗法用于晚期一线KRAS G12C突变NSCLC疗效和安全性，次要目的包括探索安全性/耐受性，药代动力学和生物标志物，患者接受fulzerasib（600 mg,bid）和西妥昔单抗（静脉，500 mg/m2，Q2W）。结果显示，截至2024年1月30日，27利患者接受治疗（中位年龄68岁、女性占比55.6%），11例（40.7%）基线脑转移。结果显示，至少有一次治疗后肿评20例患者ORR达80%，其中8例患者靶病灶较基线缩小超过50%，DCR为100%，71.4%脑转移患者实现PR（5/7），基线PD-L1测量的9例患者皆实现PR（6个TPS≥1%，3例＜1）,任意级别TRAE发生率为77.8%，≥3级别TRAE发生率为18.5%。
加科思Glecirasib联合JAB-3312，一线NSCLC 确认ORR达64.7%。2024年ASCO加科思口头汇报Glecirasib联合SHP-2抑制剂JAB-3312用于一线NSCLC更新数据，截至2024年4月7日，有194位患者参与glecirasib和JAB-3312联用的1/2a期试验（NCT05288205），其中102位患者为一线非小细胞肺癌，中位随访时间为10.1个月。从有效性数据来看，一线非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者共入组102例，分布在7个剂量组，确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）为93.1%（95/102）,中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为800毫克glecirasib与2毫克JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周），cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，mPFS尚未成熟。
公司今年5月16日首次公布联用注册III期，探索相比替雷利珠单抗＋PC，Glecirasib联合JAB-3312用于晚期一线NSCLC的疗效和安全性，主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS、TEAE等，其它终点包括PRO，预计2026年9月30日完成重要结果。
海外来看，Roche的最强KRAS G12C抑制剂-Divarasib已经在肺癌二线开展头对头Sotorasib /Adagrasib III期，Divarasib?横向对比Sotorasib /Adagrasib数据，肺癌里ORR数值更高（53.4% vs 37-43%）,目前单药最优数据，mPFS翻倍（13.1个月 vs 6.5-6.9个月）,直逼一众KRAS G12C抑制剂mOS数据，想必这是为什么Roche头铁开展头对头III期的原因。KRAS G12C之外，KRAS G12D和G12V同时也在路上。KRAS G12V：寻找高潜市场，待开发蓝海;越过山丘：KRAS-G12D，剑指癌中之王-胰腺癌，江苏恒瑞进度领先。
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