DZD8586能够克服经典BTK耐药突变（C481X）和BTK激酶失活突变，治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性、安全性与药代动力学（PK）特征
2024年12月9日，迪哲医药（股票代码：688192.SH）宣布，公司一款自主研发的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的疗效和安全性汇总分析的最新研究成果，在第66届美国临床血液学会（American Society of Hematology，ASH）大会亮相。
B-NHL是一种治疗后易复发的血液系统恶性肿瘤，在现有的B-NHL治疗药物中，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂虽临床疗效显著，但耐药性是临床一大难题。其主要由两种机制引发：一种是C481X突变阻断共价抑制剂与BTK的结合位点；另一种则是BTK激酶失活或活性显著降低引发非BTK依赖性BCR信号传导途径激活。当前，尚无药物能同时应对这两种耐药机制。
DZD8586是迪哲自主研发的一款非共价、可完全穿透血脑屏障的LYN/BTK双靶点抑制剂，对其他TEC激酶家族成员（TEC、ITK、TXK和BMX）具有高选择性，可同时阻断BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，有效抑制多种B-NHL亚型细胞的生长。在此次2024 ASH大会上，一项关于DZD8586针对既往接受过系统治疗后疾病进展或不耐受的B-NHL患者的I/II期临床研究最新汇总分析显示，截至2024年10月20日，DZD8586治疗复发难治性（r/r）B-NHL：
● 具有良好的抗肿瘤活性
≥50 mg QD剂量下，94.4%的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者出现肿瘤缩小，客观缓解率（ORR）为57.9%。其中50mg和75mg剂量下的ORR分别为57.1%和75%。
在既往接受共价和非共价BTK抑制剂及Bcl-2抑制剂治疗、经典BTK耐药突变（C481X）及BTK激酶失活突变的CLL/SLL患者中，均观察到肿瘤缓解。此外，在接受过pirtobrutinib治疗的患者中也观察到初步的抗肿瘤活性，其中包括携带T474I突变的患者。
在其他类型的B-NHL患者中也观察到显著的肿瘤缓解，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）。
● 安全性良好，临床可管理
常见≥3级不良反应为血液学相关，在临床上可以有效监测及管理。
● 良好的药代动力学（PK）特性
观察到良好的药代动力学特征及剂量相关性生物标志物抑制作用。
可完全透过血脑屏障，在人体中具有较高的中枢神经系统（CNS）穿透能力。
迪哲医药创始人、董事长兼首席执行官张小林博士表示："接受BTK抑制剂治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，大部分都会出现耐药突变。现有BTK抑制剂耐药主要由经典BTK耐药突变（C481X）和BTK激酶失活突变这两种耐药机制导致，DZD8586作为全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，治疗由这两种已知耐药机制引发的复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。目前，DZD8586有多个临床开发项目正在计划和推进中，期待为B细胞非霍奇金淋巴瘤患者带来全新治疗选择。"
参考文献：
[1] Constantine Tam, Philip A. Thompson, BTK inhibitors in CLL: second-generation drugs and beyond, Blood Advances, Volume 8, Issue 9, 2024, Pages 2300-2309.
[2] Jennifer A. Woyach, et al. Blood 2024; 144 (10): 1061–1068.
[3] Manli Jiang, Nabila Bennani-Baiti & Andrew L. Feldman (2017): Lymphoma classification update: B-cell non-Hodgkin lymphomas, Expert Review of Hematology, 2017.1318053.
[4] Solimando AG, Ribatti D, Vacca A, Einsele H. Targeting B-cell non-Hodgkin lymphoma: New and old tricks. Leuk Res. 2016 Mar; 42:93-104.
关于DZD8586
DZD8586是公司自主研发的一款可完全穿透血脑屏障的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂。可同时作用于BTK依赖性和非依赖性BCR信号通路，有效抑制多种B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）细胞的生长。截至 2022 年末，DZD8586已完成在美国开展的健康受试者I期临床试验，同时针对复发难治性（r/r）B细胞B-NHL的全球多中心I/II临床试验正在积极推进中，初步结果提示DZD8586在r/r B-NHL患者中展示出令人鼓舞的药代动力学（PK）特征、安全性和抗肿瘤活性。
关于迪哲医药
迪哲医药（股票代码：688192.SH）是一家创新型生物医药企业，专注于恶性肿瘤、免疫性疾病领域创新疗法的研究、开发和商业化。公司坚持源头创新的研发理念，以推出全球首 创药物（First-in-class）和具有突破性潜力的治疗方法为目标，旨在填补全球未被满足的临床需求。基于行业领先的转化科学和新药分子设计与筛选技术平台，公司已建立了六款具备全球竞争力的产品管线，其中两大处于全球关键性临床试验阶段的领先产品，均已在中国获批上市。
消息来源：迪哲医药
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