人类大脑皮层发育是一个高度复杂和协调的过程，受到严格的遗传调控。改变基因表达或功能的罕见基因突变会破坏大脑皮层的结构，从而导致一系列神经系统疾病。
无脑回畸形（lissencephaly，也叫做平滑脑），就是这样一组罕见的遗传异质性先天性脑畸形，患者大脑表面平滑，且大脑皮层更厚，完全性无脑回畸形患者通常在2岁前死亡，不完全性无脑回畸形患者可长期存活，但通常伴有癫痫和智力残疾。然而，这类疾病发病的分子机制仍不清楚。
2025年1月1日，耶鲁大学张策（Ce Zhang）作为第一作者，在 Nature 期刊发表了题为：Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly 的研究论文。
该研究利用两种不同类型的无脑回畸形患者细胞构建的无脑回畸形类器官，证实了mTOR 通路活性低下是无脑回畸形的临床相关分子机制。
第一作者张策博士
研究团队构建了两种遗传上不同（一种是携带了 PIDD1 基因隐形突变，一种是由于染色体 17p13.3 区域杂合微缺失导致了 MDLS 综合征）的无脑回畸形患者来源的大脑类器官。
具体来说，研究团队从上述两种无脑回畸形患者的头发中提取细胞（毛囊细胞），将其重变成为iPS细胞，再定向诱导为神经元，这些神经元一起生长为三维类器官。
iPS细胞和脑类器官的研究设计、生成和表征
这两种不同患者来源的类器官——PIDD1 突变类器官和 MDLS 类器官。这两种类器官重现了人类无脑回畸形患者典型的大脑皮层增厚表型，并表现出蛋白质翻译、代谢和 mTOR 通路的失调，确定了 mTOR 通路活性低下是无脑回畸形的临床相关分子机制。
PIDD1突变类器官和MDLS类器官中mTOR通路活性低
研究团队进一步证实，mTORC1 的大脑选择性激活剂可预防和逆转 PIDD1 突变类器官和 MDLS 类器官中 mTOR 通路活性低下和大脑皮层增厚的缺陷。
mTORC1激活剂可改善PIDD1突变类器官和MDLS类器官中mTOR通路活性低下和大脑增厚
最后，研究团队表示，这项研究表明 mTOR 通路与两种不同类型的无脑回畸形有关，接下来的工作将进一步探索 mTOR 通路是否与其他遗传类型的无脑回畸形有关，并深入研究 mTOR 通路活性不足如何导致了无脑回畸形。这些发现拓展了我们对 mTOR 通路的认识，凸显了大脑健康发育所必须达到的微妙平衡。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08341-9
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