Nature Cancer：江鹏/祝海川/李程/张泽民团队发现增强CAR-T抗实体瘤效果的新靶点

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作者：王聪来源：生物世界

2025-01-21

2025 年 1 月，清华、北大、武汉科技大等校人员于 Nature Cancer 发表研究，通过多组学分析及功能筛选鉴定出 ETV7 是驱动 CD8 + T 细胞耗竭的转录因子，其可作肿瘤免疫治疗新靶点，敲低它能增强 CAR - T 抗实体瘤效果。

CD8+ T 细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的关键阻碍，当前研究集中于肿瘤微环境对 CD8+ T 细胞的调控，而忽视了 CD8+ T 细胞自身因素。不同肿瘤的微环境存在巨大差异， CD8+ T 细胞无一例外进入耗竭状态，这暗示除了外在环境因素，尚可能存在驱动 CD8+ T 细胞耗竭的内在因素。

因此，筛选在不同类型的肿瘤中普遍存在的 CD8+ T 细胞耗竭机制及潜在的驱动因素，可为同时靶向治疗不同肿瘤提供可能。

2025 年 1 月 13 日，清华大学江鹏、武汉科技大学祝海川、北京大学李程、张泽民等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion 的研究论文。

研究团队从 21 种肿瘤病人中筛选到小鼠中缺失而人类具有的转录因子 ETV7，是驱动CD8+ T细胞命运向耗竭转化的核心，且广泛存在不同肿瘤中。临床前免疫治疗研究发现，靶向 ETV7 显著增强 CAR-T 细胞的抗实体瘤治疗效果。

研究发现

为了筛选在临床病人中广泛存在的免疫逃逸的关键因素，研究团队使用 21 种肿瘤病人的单细胞转录组数据与 ATAC-seq 数据进行多组学分析，并通过功能性筛选，鉴定到 ETV7 是一个全新促进 CD8+ T 细胞终末分化的转录因子。进一步功能研究发现， ETV7 的表达通过促进 CD8+ T 细胞的耗竭，抑制其杀伤肿瘤和清除病毒的能力。

机制研究发现，在 CD8+ T 细胞分化过程中，ETV7 作为中心调控因子，逐渐增强与耗竭基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因）的结合与转录调控，通过结合和调控多个经典T细胞耗竭相关基因（CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因），将 CD8+ T 细胞的命运从记忆转化为终末耗竭，说明 ETV7 可能是人 CD8+ T 细胞耗竭命运决定的中心调控因子（master regulator）。进一步将该研究应用于临床前实验中发现，在 CAR-T 治疗实体瘤模型中，敲低 ETV7 的表达能够显著抑制 CAR-T 细胞耗竭，增强 CAR-T 杀伤肿瘤的功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和筛选靶标。

CD8+ T 细胞分化过程肿瘤病人单细胞多组学与筛选鉴定到 ETV7 是调控 CD8+ T 细胞命运的转录焦点，促进 CD8+ T 细胞的终末分化（耗竭）与功能缺失。靶向 ETV7 有效增强 CAR-T 杀伤实体瘤的效率。