一文看透双特异性抗体：肿瘤治疗新希望？

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来源：抗体圈

2025-02-07

双特异性抗体自上世纪 60 年代概念萌芽，经多阶段发展，拥有多种独特结构，通过不同机制发挥作用，已有众多药物上市，在疾病治疗尤其是肿瘤治疗领域成果显著，未来发展前景广阔。

你知道吗？在医学领域，有一种神奇的 “抗癌武器” 正崭露头角，它就是双特异性抗体（Bispecific Antibodies，简称 BsAbs）。这可不是一般的抗体，普通的单特异性抗体只能识别和结合一种抗原，而双特异性抗体就像拥有 “双重火力”，能同时瞄准两种不同的抗原或抗原表位，在肿瘤免疫治疗、自身免疫疾病、感染性疾病等好多领域，都展现出独特的优势。今天，咱们就来深入了解一下这个 “厉害角色”。

一、发展历程：从概念萌芽到临床应用

双特异性抗体的故事，要追溯到上个世纪 60 年代。当时，科学家们就有了一个大胆的想法：要是能把不同抗体的特异性整合到一个分子里，不就能发挥更大的作用了吗？这就是双特异性抗体概念的雏形。

在早期探索阶段（1960s - 1980s），科学家们尝试用化学交联和杂交瘤融合技术来制备 “双特异性杂交抗体”。可那时候技术有限，做出来的抗体纯度不高，稳定性也差，就像一个还不太成熟的 “试验品”。

到了 1990 年代 - 2000 年代，基因工程技术的出现，给双特异性抗体的发展带来了转机。科学家们利用这项技术，设计出了好多新的抗体形式，像 “双臂” 结构（diabodies）和 “三抗体”（triabodies），这些新抗体稳定性更好，表达效率也更高。1995 年，首个三功能抗体 Catumaxomab 诞生了，这可是个重要的里程碑，标志着双特异性抗体开始进入临床应用阶段。

最近这些年（2010s 至今），双特异性抗体迎来了爆发式发展。BiTE（双特异性 T 细胞接合抗体）技术成熟后，Blinatumomab 等药物相继上市。同时，各种新型结构的双特异性抗体不断涌现，比如 DART、TandAb、CrossMab 等等，它们在肿瘤免疫、感染性疾病和自身免疫疾病治疗方面大显身手。

二、结构解析：独特构造，各司其职

双特异性抗体的设计可不简单，既要能同时结合两种不同抗原，还要保证自身稳定、容易制造，并且有良好的生物活性。为了实现这些目标，科学家们设计出了各种各样的结构，主要可以分成下面这几类：

IgG 样双特异性抗体：CrossMab 结构通过交换轻链或 CH1 结构域，解决了链错配的问题，还保留了 IgG 完整的结构，这样它在体内的半衰期就比较长，能发挥 Fc 介导的各种功能；Knobs-into-Holes（KiH）技术则是在 Fc 区引入 “凸” 和 “凹” 的突变，让不同的重链乖乖地正确结合在一起。
片段抗体（Fragment-Based BsAbs）：BiTE 由两个单链可变片段（scFv）串联而成，它能像一座 “桥梁”，一头连着 T 细胞（CD3），一头连着肿瘤抗原（比如 CD19）；DART 通过特殊的二硫键稳定结构，让抗体更稳定，和抗原结合得也更紧密。
多价双特异性抗体：TandAb 有四个抗原结合位点，结合靶细胞的能力超强，特别适合肿瘤细胞密集的微环境，能更有效地对抗肿瘤。

三、作用机制：多管齐下对抗病魔

双特异性抗体能发挥神奇功效，靠的是这些独特的作用机制：

T 细胞介导的肿瘤杀伤（T-cell Redirection）：双特异性抗体能同时抓住 CD3（T 细胞上的一种蛋白）和肿瘤抗原（像 CD19、BCMA 这些），让 T 细胞和肿瘤细胞紧紧挨在一起，形成免疫突触。这就好比给 T 细胞发出了攻击信号，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接把肿瘤细胞 “消灭” 掉。
桥接不同细胞或分子（Bridging Mechanism）：它还能把效应细胞（比如 NK 细胞、巨噬细胞）拉到靶细胞旁边，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），或者促进吞噬作用（ADCP），就像召集了一群 “帮手”，一起对抗敌人。
信号通路双重阻断（Dual Pathway Inhibition）：有些双特异性抗体可以同时阻断肿瘤细胞里的两条重要信号通路（比如 EGFR 和 MET），这样就能打破肿瘤细胞的耐药机制，抑制肿瘤生长和转移。
功能模拟（Functional Mimicry）：以 Emicizumab 为例，它能模拟凝血因子 VIII 的功能，把 FIXa 和 FX 连接起来，帮助 A 型血友病患者恢复凝血功能。

双特异性抗体

四、上市药物：对抗肿瘤的 “尖兵利器”

目前，已经有不少双特异性抗体药物获批上市，在抗癌战场上发挥着重要作用。这些药物根据作用机制，大致可以分成两类：

T细胞engagers 类：像Catumaxomab、Blinatumomab、Tebentafusp、Mosunetuzumab 等药物都属于这一类。它们主要通过激活 T 细胞来杀伤肿瘤细胞，在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤等多种癌症治疗中都有不错的表现。
Non-T细胞engagers 类：比如 Amivantamab 和 Cadonilimab。Amivantamab 通过阻断肿瘤细胞的信号通路来发挥作用；Cadonilimab 则是通过调节免疫检查点，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

下面是一些上市的双特异性抗体药物汇总：

双特异性抗体作为生物医药领域的新兴力量，已经在疾病治疗方面取得了不少成果。随着技术的不断进步，未来它很可能会给更多患者带来新的希望，让我们一起期待吧！

双特异性抗体