近日，在Ideaya Biosciences公布的2024全年财报中，似乎揭示了一个不太利于安进管线PRMT5抑制剂AMG 193的事实——双方同意终止MAT2A抑制剂IDE397和AMG 193临床组合研究。
此前AMG 193的单药临床数据并不让人满意，去年临床I期试验结果显示，在800mg和1200mg之下，客观缓解率仅有11%，剂量耐受性问题也浮出水面，可安进仍然将其单药应用推进了II期临床。
如今与IDE397联合临床宣告终止，Ideaya倒是对IDE397本身很有信心，自己还开发了一款PRMT5抑制剂IDE892等待联合临床，AMG 193更像是被嫌弃了。
二代PRMT5抑制剂的内战
作为合成致死靶点，PRMT5早期的开发经历了一轮迭代。
一代PRMT5抑制剂通过与PRMT5的活性位点结合，抑制其甲基转移酶活性，但这种结合方式不能区分正常细胞和MTAP缺陷的肿瘤细胞，这导致它们在抑制肿瘤细胞生长的同时，也可能对健康细胞产生毒性，特别是骨髓毒性，安全窗口狭窄。
在一代纷纷因为毒性问题开发失败后，二代PRMT5抑制剂脱颖而出。
而二代PRMT5抑制剂被设计为能够特异性地结合PRMT5-MTA复合物，同时不影响MTAP野生型细胞中的PRMT5活性。这种特异性结合能力使得二代抑制剂能够选择性地靶向MTAP缺失的肿瘤细胞，而对正常细胞的影响较小。因此，与一代抑制剂相比，二代抑制剂在抑制肿瘤细胞生长的同时，能够显著降低对正常细胞的毒性。
目前来看，PRMT5抑制剂最为常见的临床联合对象则是MAT2A抑制剂，双方在机制上存在互补。
而二代的竞争者中，百济神州，施维雅均是同时布局PRMT5和MAT2A抑制剂的厂家，因此在联用竞争中反而因为安进的放弃而脱颖而出。
在这种情况下，安进在联合临床中的进度可能就要落后了。单药数据目前看来似乎不如MRTX1719（33%的ORR），值得担心的是≥800mg剂量中的风险和收益问题。
另外对于AMG 193来说，不好的消息是，安进自身也有AMG 193的“备胎”，2023年时，该公司在AACR公布了AM-9747的临床前数据。
这样一看AMG 193的处境就有点微妙了。
国内PRMT5抑制剂的涌现
近年来，随着众多大厂参与PRMT5抑制剂角逐，目前也有一批国内药企瞄准了这一领域。
例如南京圣和药业SH3765是国内首个获批的PRMT5抑制剂，本身基于GSK3326595改构而来，具有自主知识产权。
先声药业开发了SIM0272（SCR-6920、SCR-6277），早先的报告显示SIM0272具有PRMT5高抑制活性和高选择性，倾向于分布在肿瘤内，具有更低的血浆暴露量，有助于降低靶点相关的血液毒性。肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右。
勤浩医药开发了新一代PRMT5抑制剂GH56，其本身有良好的脑穿透性，非常适用于脑胶质瘤。目前已经成功中美IND双报。
湃隆生物是专注于AI药物开发的Biotech公司，通过AI技术平台发现了新一代PRMT5抑制剂GTA182，同样具有脑穿透性。
参考来源：
Rodon J, Prenen H, Sacher A, Villalona-Calero M, Penel N, El Helali A, Rottey S, Yamamoto N, Ghiringhelli F, Goebeler ME, Doi T, Postel-Vinay S, Lin CC, Liu C, Chuang CH, Keyvanjah K, Eggert T, O'Neil BH. First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1138-1147. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2339. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39293516.
https://www.oncologypipeline.com/apexonco/esmo-2024-amgens-prmt5-still-looks-lacklustre
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