近日， 铁死亡药物开发公司Kojin Therapeutics宣布将在未来几个月内逐步停摆业务，最终关门倒闭。
实际上Kojin Therapeutics在2021年6月宣布融资6000万美元亮相成立时，还是相当有潜力的，A轮投资者包括了凯辉全球医疗基金，Polaris Partners，拜耳等知名投资机构和制药大厂，从公司官网还能看到艾伯维也参与了投资。
然而，自从融资新闻宣布之后，三年以来，该公司没有宣布任何药物开发相关新闻，甚至也没有任何更多的融资新闻。而现在发布消息，已经是公司倒闭了。
Kojin的困境
Kojin Therapeutics本身由哈佛-麻省理工博德研究所联合创始人Stuart L. Schreiber教授创立，名字来源于日本荒神。
2021年6月时该公司获得了来自6000万美元融资。该轮融资主要用于推动基于铁死亡敏感状态的药物研发平台，特别是针对耐药性癌症的治疗。其核心逻辑是通过诱导铁死亡选择性杀死处于特定代谢脆弱状态的癌细胞，例如耐药性肿瘤细胞。
在公司宣布的四大倒闭原因中，投资者没兴趣是其中关键外因，一方面初始投资者缺乏继续资助的兴趣，另外一方面也缺乏外部投资者对公司的临床前资产的支持。
而内因则在于公司管线进展实在缓慢，A轮融资都快四年了，但是公司预计在未来两年仍旧缺乏临床的概念化验证。公司还说，公司成立的前2.5年没有什么有意义的研究发展。
这意味着这家公司成立这么多年可以说是一无所成，可以说从2021年到该公司预计的2027年六年间公司不会有一项产品进入临床，这也难怪投资者不愿意等了。
Kojin的困境或许是铁死亡药物开发的缩影——管线开发为什么这么缓慢，本身可能来源于铁死亡机制开发的困境。
铁死亡机制开发的困境
创始人Stuart L.Schreiber教授在2017年在Nature上发表过一篇铁死亡相关的文章，其中提到通过靶向GPX4或许能解决小鼠肿瘤耐药性问题。
GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是铁死亡的核心调控子，GPX4在非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤细胞中的功能丧失可以引发持续性癌细胞铁死亡，从而抑制肿瘤的发生、进展、复发、转移及耐药。
然而，GPX4蛋白本身表面平坦，缺乏可成药口袋，小分子药物共价可作用部分相当之少，药物选择性和毒性问题都有待解决。
早先实际上艾伯维就尝试过GPX4抑制剂RSL3，RSL3是一种四氢咔啉类化合物，可以与GPX4催化位点的硒代半胱氨酸残基共价结合，对表达致癌突变RAS蛋白的细胞具有选择性致死作用。
可惜RSL3本身半衰期较短，而且其作用仅限于体外环境，小鼠和人类血浆的半衰期差别明显，因此放弃开发。
又例如一个例子是Hillstream BioPharma，这家公司最初是开发铁死亡药物而上市的公司，但是随后通过收购其他资产，转型开发被收购的TH104了，公司都改名为了Tharimmune。
参考来源：
Lee J, Roh JL. Targeting GPX4 in human cancer: Implications of ferroptosis induction for tackling cancer resilience. Cancer Lett. 2023 Apr 10;559:216119. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216119. Epub 2023 Mar 8. PMID: 36893895.
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