2025年值得关注的首 创药物

首 创药物，简单来说，就是有着全新作用机制的治疗方法，为攻克那些棘手的病症开辟了新的道路。在 2024 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 50 种新分子实体，其中有 24 种被认定属于首 创药物。那么到了 2025 年，这个数字会不会更上一层楼呢？

就拿 cobenfy 来说，它可是近三十年来首个获批的新型精神分裂症药物。这款药是由 Karuna Therapeutics 公司研发的，后来被百时美施贵宝收购。它的特别之处在于，通过作用于毒蕈碱受体，靶向人体的胆碱能系统，和传统的基于多巴胺的治疗方法完全不一样。

还有 rezdiffra，它是首个获批用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH，这是一种慢性肝脏疾病）的疗法。展望 2025 年，药物审批方面肯定会有不少惊喜，有好几款首 创疗法都即将崭露头角。

那么，2025 年 FDA 的审批情况会怎样呢？下面就来详细看看那些有望在 2025 年获批的十种首 创药物。

1.Donidalorsen

研发公司：Ionis Pharmaceuticals

适应症：遗传性血管性水肿（HAE）

技术：反义寡核苷酸

Donidalorsen 是 Ionis Pharmaceuticals 公司研发的，用来治疗遗传性血管性水肿（HAE）。HAE 是一种罕见的遗传病，患者身体各个部位会反复出现严重的肿胀（也就是血管性水肿）。这些肿胀发作起来毫无预兆，还伴随着疼痛，如果呼吸道也受到影响，有时候甚至会危及生命。

Donidalorsen 属于反义寡核苷酸，它的作用是减少前激肽释放酶（PKK）的产生。PKK 是一种蛋白质，在激活炎症介质的过程中起着关键作用，而炎症介质会引发 HAE 发作。Donidalorsen 会专门找到肝细胞中负责产生 PKK 的信使 RNA（mRNA），然后把它降解掉，这样一来，PKK 的水平就降低了，HAE 发作的频率和严重程度也就跟着减少了。

目前治疗 HAE 的方法，包括 C1 酯酶抑制剂、激肽释放酶抑制剂和缓激肽受体拮抗剂，这些药都得通过静脉注射或者皮下注射，而且可能需要频繁给药。

Donidalorsen 从 PKK 的基因产生这个源头入手，提供了一种全新的治疗思路。它有可能通过比较少的给药次数，就能更持久地预防 HAE 发作。这种作用机制和现有的主要针对抑制血液中已存在蛋白质的疗法完全不同。而且，比起目前的治疗方案，Donidalorsen 因为是靶向作用，可能副作用也会更少，患者也更容易坚持用药。

临床研究显示，在两年的治疗期间，Donidalorsen 能一直有效地预防 HAE 发作。

2. Fitusiran

研发公司：赛诺菲（Sanofi）

适应症：A 型和 B 型血友病

技术：小干扰 RNA（siRNA）

Fitusiran 是赛诺菲研发的，是一款针对 A 型和 B 型血友病的首 创候选药物。血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，患者的血液没办法正常凝结，哪怕只是受了点小伤，也会大量出血。这种病是因为特定凝血因子缺乏或者功能有问题引起的。

Fitusiran 是一种小干扰 RNA（siRNA）疗法，它的目的是降低抗凝血酶的产生。抗凝血酶是一种抑制血液凝固的蛋白质。通过降低抗凝血酶的水平，Fitusiran 希望能让凝血酶生成得更多，重新让止血过程恢复平衡，这样就能预防血友病患者出血了。

传统治疗血友病的办法，是定期静脉输注凝血因子浓缩物，来补充患者缺失或者不足的凝血因子。但是这种方法，给药次数很频繁，而且患者可能会产生抑制剂，让凝血因子替代治疗的效果变差，给患者带来了很大负担。Fitusiran 通过皮下注射给药，而且不依赖凝血因子，不管患者有没有产生抑制剂都能用。

在 3 期临床试验里，Fitusiran 预防性治疗和按需治疗比起来，年化出血率明显降低了。比如说，研究报告显示，66% 有抑制剂的患者，在九个月的治疗期间都没有出现出血情况。

3. Ivonescimab

研发公司：由中国的基石药业（Akeso Biopharma）研发，Summit Therapeutics 获得全球（不含中国）许可

适应症：肿瘤学（主要针对非小细胞肺癌，可能扩展至其他癌症类型）

技术：双特异性抗体

基石药业研发的这款候选药物，主要是用来治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的，也有可能对其他类型的癌症有效果。Ivonescimab 是一种人源化双特异性抗体，它能同时瞄准癌症进展过程中的两条关键通路：

程序性死亡蛋白 1（PD - 1）：PD - 1 是免疫细胞上的一种检查点蛋白，当它和它的配体 PD - L1 结合的时候，免疫反应就会被抑制，癌细胞就能趁机逃避免疫系统的检查。Ivonescimab 会和 PD - 1 结合，阻止它和 PD - L1 相互作用，这样就能增强身体对肿瘤细胞的免疫反应了。

血管内皮 生长因子（VEGF）：VEGF 能促进新血管（也就是血管生成）的形成，给肿瘤提供营养，让肿瘤能生长。Ivonescimab 会和 VEGF 结合，抑制这个过程，切断肿瘤的血液供应。

Ivonescimab 同时针对 PD - 1 和 VEGF，既增强了抗肿瘤免疫力，又抑制了肿瘤血管生成。传统的癌症疗法一般只针对一条通路，可肿瘤生物学很复杂，这样就限制了疗效。和只抑制 PD - 1 或者 VEGF 的疗法比起来，Ivonescimab 这种综合治疗方法，有可能产生更强的抗肿瘤效果。

临床研究显示，Ivonescimab 在晚期实体瘤患者身上，展现出了很有希望的抗肿瘤活性，而且安全性也能控制。

4. Mirdametinib

研发公司：SpringWorks Therapeutics

适应症：1 型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤

技术：选择性抑制剂

SpringWorks Therapeutics 正在研发一种针对 1 型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤的候选药物。1 型神经纤维瘤病（NF1）是一种遗传性疾病，会影响神经组织的生长和发育，是由 NF1 基因突变引起的。NF1 基因能编码一种叫神经纤维瘤蛋白的物质，这种蛋白能调节细胞生长，起到肿瘤抑制的作用。但是 NF1 基因突变了，细胞就会不受控制地增殖。

丛状神经纤维瘤（PNs）是 NF1 患者身上会出现的一种特定肿瘤，它沿着周围神经生长，是由异常神经组织和结缔组织组成的复杂网络。虽然它不是癌性的，但是可能会到处生长，引发严重的并发症。

Mirdametinib 是 MEK1 和 MEK2 的选择性抑制剂，MEK1 和 MEK2 是 MAPK/ERK 信号通路的关键部分。这条通路在很多肿瘤里，包括 NF1 相关肿瘤，通常都过度活跃。Mirdametinib 通过抑制 MEK1/2，减少了下游蛋白 ERK1 和 ERK2 的磷酸化和激活，这样就能降低肿瘤细胞的增殖和存活能力了。关键的 2b 期试验表明，Mirdametinib 能明显缩小肿瘤，而且安全性也能控制。

目前针对 1 型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤的治疗选择不多，特别是针对成年患者。Mirdametinib 可以口服，还能穿透中枢神经系统，给那些没什么治疗选择的患者，提供了一种方便的治疗方案。

5. Plozasiran

研发公司：Arrowhead Pharmaceuticals

适应症：严重高甘油三酯血症（SHTG）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）

技术：RNA 干扰（RNAi）

Arrowhead 公司的这款首 创候选药物，正在针对严重高甘油三酯血症（SHTG）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）进行研发，很有希望在 2025 年上市。SHTG 的特点就是血液里甘油三酯水平特别高。甘油三酯是一种脂肪脂质，在身体里储存起来供能，但是水平太高就会引发严重的健康问题。

FCS 是一种罕见的遗传病，因为乳糜微粒（负责在血液里运输甘油三酯的脂蛋白颗粒）积累，导致甘油三酯严重升高。

Plozasiran（以前叫 ARO - APOC3）是一种 RNA 干扰（RNAi）疗法，能减少载脂蛋白 C - III（APOC3）的产生。APOC3 是甘油三酯代谢的关键调节因子，它的水平升高，和甘油三酯增加以及胰腺炎和心血管疾病的高风险都有关系。

Plozasiran 会专门让肝细胞中 APOC3 基因的 mRNA 转录本沉默，减少 APOC3 的合成，这样就能降低血液里富含甘油三酯的脂蛋白水平了。

目前，严重高甘油三酯血症和 FCS 的治疗选择有限，一般就是饮食限制和降脂药物，但是这些方法可能没办法把甘油三酯水平控制好。

临床研究表明，Plozasiran 在降低甘油三酯水平方面效果很显著。比如说，在严重高甘油三酯血症患者中，用 Plozasiran 治疗后，大多数患者的甘油三酯水平都降到了和急性胰腺炎风险相关的 500mg/dL 这个阈值以下。而且，其他和甘油三酯相关的脂蛋白参数也变好了。

6. RGX - 121

研发公司：REGENXBIO

适应症：2 型粘多糖贮积症（MPS 2，又称亨特综合征）

技术：基因疗法

2 型粘多糖贮积症（MPS 2），一般也叫亨特综合征，是一种罕见的隐性遗传病，是因为艾杜糖醛酸 - 2 - 硫酸酯酶（I2S）缺乏引起的。这种酶负责分解糖胺聚糖（GAGs），GAGs 是参与构建结缔组织的复杂糖分子。

因为没有足够的 I2S，GAGs 就在全身细胞里积累起来，造成进行性损伤，影响多个器官和中枢神经系统（CNS）。这种积累会引发一系列症状，像发育迟缓、器官肿大、骨骼异常还有神经功能衰退。

目前的治疗方法，比如静脉注射酶替代疗法（ERT），很难穿过血脑屏障，所以在解决这种病的神经症状方面效果不太好。

RGX - 121 是一种一次性基因疗法，它用腺相关病毒（AAV9）载体，把编码 I2S 酶的基因直接送到中枢神经系统。通过把 I2S 基因的功能性拷贝送到中枢神经系统细胞里，RGX - 121 希望能恢复 I2S 酶的产生，这样就能分解积累的 GAGs，有可能阻止或者逆转神经症状的发展。这种靶向递送，就是为了给中枢神经系统提供 I2S 酶的永久来源，解决现有酶替代疗法的局限。

在正在进行的 CAMPSIITE 试验里，RGX - 121 已经显示出很有希望的结果。特别值得一提的是，接受关键剂量水平 RGX - 121 治疗的患者，脑脊液（CSF）里硫酸乙酰肝素（HS）D2S6（一种脑疾病活动的关键生物标志物）水平中位数降低了 85%，都快接近正常水平了，而且这种效果能持续长达两年。

REGENXBIO 已经和 FDA 完成了生物制品许可申请（BLA）前的会议，这对 RGX - 121 的加速审批很有帮助。这就意味着，这款首 创药物很有可能在 2025 年获得 FDA 批准，成为首个获批用于治疗 MPS 2 的基因疗法。

7. Suzetrigine

研发公司：福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）

适应症：中重度急性疼痛和周围神经性疼痛

技术：非阿片类镇痛药

Suzetrigine（以前叫 VX - 548）是一种口服镇痛药，能选择性抑制电压门控钠通道 NaV1.8。NaV1.8 主要在周围痛觉神经元里表达，在疼痛信号传递过程中起着关键作用。Suzetrigine 通过靶向 NaV1.8，调节疼痛传递，而且不会影响其他钠通道，这样可能就能降低和非选择性镇痛药相关的副作用风险。

目前的疼痛管理办法，经常得靠阿片类药物，但是这类药物有成瘾风险，还有其他不良反应。要是 Suzetrigine 在 2025 年获批，福泰制药的这款首 创候选药物，就能给疼痛管理提供一种非阿片类的替代方案。 

Suzetrigine 在治疗中重度急性疼痛方面，已经显示出疗效了。在 3 期临床试验里，它达到了主要终点，做了手术的患者，和用安慰剂的比起来，疼痛明显减轻了。

不过，在神经性疼痛治疗方面，结果有好有坏，Suzetrigine 和安慰剂比起来，在减轻疼痛方面没有明显差异。

8. Telisotuzumab vedotin

研发公司：艾伯维（AbbVie）

适应症：c - met 蛋白过表达的非小细胞肺癌（NSCLC）

技术：抗体偶联药物

Telisotuzumab vedotin（也叫 Teliso - V）是一种抗体偶联药物（ADC），专门针对 c - Met 蛋白过表达的癌症。c - Met 是一种受体酪氨酸激酶，参与细胞生长、存活还有转移等过程。在很多癌症里，包括非小细胞肺癌，c - Met 过表达都和肿瘤进展还有不好的预后有关系。

这种抗体偶联药物主要由两部分组成：

单克隆抗体（telisotuzumab）：这个抗体能专门和癌细胞表面的 c - Met 蛋白结合。

细胞毒性剂（单甲基奥瑞他汀 E - MMAE）：一旦抗体和 c - Met 结合了，ADC 就会被癌细胞吞进去。在细胞里面，MMAE 就会被释放出来，让细胞周期停滞，然后引发程序性细胞死亡。

目前，还没有专门针对非小细胞肺癌中 c - Met 过表达的获批癌症疗法。Telisotuzumab vedotin 把细胞毒性剂直接送到表达 c - Met 的肿瘤细胞里，有希望提高疗效，同时还能最大 程度减少对正常组织的伤害。

2024 年 9 月，艾伯维向 FDA 提交了 Telisotuzumab vedotin 用于之前接受过治疗的非小细胞肺癌的生物制品许可申请（BLA），这款首 创药物很有希望在 2025 年上市。

9. UGN - 102

研发公司：UroGen Pharma

适应症：低级别中危非肌肉浸润性膀胱癌（LG - IR - NMIBC）

技术：基于水凝胶的配方

UGN - 102 把化疗药物丝裂霉素和 UroGen 公司专有的反向热凝胶技术结合在了一起。这种配方在温度比较低的时候是液体状态，可以直接注入膀胱，到了膀胱里，温度升高到体温，就会变成凝胶，这样就能让丝裂霉素和膀胱壁长时间接触，增强药物消灭癌细胞的能力。

目前，低级别中危非肌肉浸润性膀胱癌的标准治疗方法是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），这是一种切除肿瘤的手术。但是 TURBT 有出血、感染等风险，而且复发率比较高。UGN - 102 提供了一种不用做手术的替代方案，在门诊就能给药，有可能减少重复手术的次数。

在 3 期试验里，UGN - 102 在第一次使用三个月后的完全缓解率达到了 79.6%。在达到完全缓解的患者里，82.3% 在 12 个月的时候还保持着缓解状态，说明疗效很持久。

而且，试验还显示，不管是不是和 TURBT 一起用，UGN - 102 和单独用 TURBT 比起来，把疾病复发、进展或者死亡的风险降低了 55%。要是在 2025 年获批，这款首 创候选药物就会成为 FDA 批准的首个用于低级别中危非肌肉浸润性膀胱癌的非手术治疗方法。

10. UX111

研发公司：Ultragenyx Pharmaceuticals

适应症：A 型桑德霍夫综合征（Sanfilippo syndrome type A，又称 3A 型粘多糖贮积症，MPS 3A）

技术：基因疗法

A 型桑德霍夫综合征（Sanfilippo Syndrome type A），也叫 3A 型粘多糖贮积症（MPS 3A），和亨特综合征有点像，是一种罕见的遗传病，是因为硫酸乙酰肝素 N - 硫酸酯酶缺乏引起的。这种酶缺乏，就会导致硫酸乙酰肝素在人体细胞里积累。

这种积累主要影响中枢神经系统，会造成进行性神经退行性变。得了 MPS 3A 的孩子，一般会出现发育迟缓、行为问题、睡眠障碍，还有认知和运动功能下降。目前，还没有针对这种病根本病因的获批治疗方法。

UX111 是一种基因疗法，它用 AAV 载体，把编码硫酸乙酰肝素 N - 硫酸酯酶的 SGSH 基因的功能性拷贝，直接送到中枢神经系统，通过单次静脉输注来治疗。一旦成功输送，功能性基因就能让缺乏的酶产生出来，促进积累的硫酸乙酰肝素分解。

临床研究显示，UX111 降低了脑脊液里硫酸乙酰肝素的水平，这是疾病活动的一个生物标志物。而且，初步数据表明，接受治疗的患者，神经认知功能可能得到了稳定或者改善。
Ultragenyx Pharmaceuticals 打算申请 UX111 的加速审批。FDA 已经同意把脑脊液里的硫酸乙酰肝素作为评估该疗法疗效的替代终点。Ultragenyx 在 2024 年 12 月提交了生物制品许可申请（BLA），UX111 有望成为首个获批治疗 A 型桑德霍夫综合征的药物。

2025 年的 FDA：高效运转的审批机构

根据 Citeline 的 Biomedtracker 预测，FDA 在 2025 年预计会批准近 70 种药物并扩大药品标签适应症。在这 70 个潜在候选药物中，肿瘤学领域一如既往地占据主导地位。

此外，2019 年 FDA 曾表示，预计到 2025 年每年批准 10 - 20 种细胞和基因治疗产品。所以，如果说肿瘤学是 FDA 批准药物的首要疾病领域，那么细胞和基因治疗无疑是技术层面的领军者。今年，我们将见证 FDA 关于细胞和基因治疗产品审批热潮的预测能否成为现实。

肥胖症是过去几年的热门话题，在 2025 年依旧备受关注。要是几个月前撰写这篇文章，诺和诺德的肥胖症药物 CagriSema 很可能会出现在这份名单中。然而，其临床试验结果令人失望，甚至导致该公司市值缩水 1250 亿美元。虽然它仍值得一提，但 2025 年对 CagriSema 而言，似乎更多的是开展新试验，而非获批上市，也许 2026 年才是它的 “高光时刻”。

随着 2025 年的推进，行业将密切关注这些首 创候选药物能否发挥潜力。对于患有 2 型粘多糖贮积症等罕见病的患者，以及面临非小细胞肺癌等侵袭性癌症的患者来说，这些首 创疗法为他们带来了改善病情的希望，在某些情况下，甚至是首个可行的治疗选择。

参考来源：Ten promising first-in-class drugs on track for FDA approval in 2025