铁死亡（Ferroptosis），是一种新型程序性细胞死亡机制，于 2012 年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 教授实验室发现，其生化特征与遗传调控通路显著区别于凋亡、坏死及自噬，核心标志为细胞内铁离子异常蓄积与活性氧（ROS）爆发性生成，导致细胞膜的脂质过氧化。
后续研究显示，铁死亡与包括癌症在内的多种疾病有关，因此，许多研究人员开始尝试开发铁死亡激活剂，用于癌症治疗。然而，我们仍不清楚，肿瘤是如何抑制内在铁死亡从而促进肿瘤发生的。
2025 年 3 月 3 日，西安交通大学第一附属医院李磊教授联合德克萨斯大学MD安德森癌症中心甘波谊教授、哈佛大学医学院魏文毅教授，在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer 的研究论文。
该研究发现，PRMT5 介导的甲基化增强了 GPX4 的稳定性，从而抑制了癌症中的铁死亡，而 PRMT5 抑制剂与铁死亡治疗相结合，可显著抑制体内肿瘤进展。
铁死亡通常伴有谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）功能障碍。在这项最新研究中，研究团队发现，甲硫氨酸代谢为 S-腺苷甲硫氨酸，其作为甲基供体，促使 GPX4 在保守的第 152 位精氨酸（R152）残基处发生对称二甲基化，阻止了 Cullin1-FBW7 E3 连接酶与 GPX4 结合，从而阻止了 GPX4 的泛素化降解，延长了 GPX4 的半衰期。
PRMT5 是催化 GPX4 甲基化的甲基转移酶，抑制 PRMT5，能够通过阻止 GPX4 的甲基化来降低 GPX4 水平，并在体外和体内增强了铁死亡诱导剂的敏感性。
值得注意的是，在小鼠肿瘤模型中，PRMT5 抑制剂治疗与铁死亡治疗相结合，可显著抑制肿瘤进展。此外，GPX4 水平与 FBW7 水平呈负相关，且与人类癌症患者的不良预后呈负相关。
总的来说，该研究发现 PRMT5 通过甲基化增强 GPX4 的稳定性，从而抑制癌症中的铁死亡。因此，PRMT5 可作为一个靶点，提升癌症治疗效果。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01610-3
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