今天想和大家聊聊医学领域中一个备受瞩目的 “明星”——GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）。它原本主要用于治疗糖尿病，可现在发现，它的本事可大着呢，对多种疾病都可能有帮助。下面，咱们就一起来深入了解一下。
GLP-1RAs 的发现之旅
这事儿还得追溯到几十年前。1979 年，理查德・古德曼发现安康鱼是提取胰腺 mRNA 的好材料。之后，科学家们不断钻研，1982 年发现胰高血糖素前体基因能编码好几种肽，其中就有GLP-1 。1983 年，GLP-1 的胰岛素刺激片段 GLP-1 (7 - 37) 被找到，但 GLP-1 在体内很容易被分解。直到 1991 年，约翰・恩从吉拉毒蜥的毒液里分离出了艾塞那肽（exendin-4），它和 GLP-1 结构像但更稳定。2005 年，首个 GLP-1 类似物艾塞那肽获批用于治疗 2 型糖尿病，这可开启了 GLP-1RAs 的新篇章。后来，利拉鲁肽、司美格鲁肽等好多药物也陆续上市，发展可快了。
图1：展示 1978 - 2022 年 GLP - 1 和 GLP - 1RAs 相关医学出版物数量及临床试验重要里程碑
GLP-1RAs 的神奇作用机制
GLP-1 是由肠道黏膜 L 细胞、胰岛 α 细胞等产生的肽类 激素，它就像一把特制的 “钥匙”，专门能和 **GLP-1 受体（GLP-1R）这把 “锁” 对上。GLP-1R 在人体各个组织和器官的细胞表面都有分布。当 GLP-1 和受体结合后，就像启动了细胞内的 “小开关”，激活了一系列信号通路。
在调节血糖方面，GLP-1RAs 的办法可不少。它能刺激胰岛素分泌，还能抑制胰高血糖素释放，这样一来，血糖的来源少了，消耗却增加了，血糖自然就降下来了。而且，它还能让胃排空变慢，让我们饱腹感更持久，从而少吃点东西。这些都有助于控制血糖，改善代谢综合征。
图2：展示 GLP - 1 在胰腺 α、β 和 δ 细胞中降低血糖的机制
除了血糖，GLP-1RAs 在身体好多系统都发挥着作用。在心血管系统，它能减少心脏缺血再灌注损伤，让血管内皮功能变强，降低心血管疾病风险；在神经系统，它能减轻氧化应激和炎症反应，保护神经细胞，对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗有很大潜力；在消化系统，它能影响肝脏的脂肪代谢，对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有治疗效果，甚至在胃肠道癌症的治疗上也开始崭露头角。
GLP-1RAs 在多种疾病中的应用
代谢疾病
对于 2 型糖尿病患者来说，GLP-1RAs 可是个 “得力助手”。它能有效降糖，还不容易引起低血糖，安全性挺高。而且，它还能帮患者减轻体重，这对很多胖一点的糖尿病患者来说，真是个好消息。在减肥方面，GLP-1RAs 作用于中枢神经系统，抑制食欲，减少食物摄入，还能调节能量代谢，帮助大家管理体重。
心血管疾病
动脉粥样硬化是心血管疾病的重要 “元凶”，GLP-1RAs 可以改善血脂、降低血压，抑制炎症反应，保护血管内皮细胞，就像给血管穿上了 “防护服”，减缓动脉粥样硬化的发展，降低心血管疾病发生的可能性。对于高血压患者，GLP-1RAs 通过调节颈动脉体的功能，抑制交感神经兴奋，从而降低血压。在心力衰竭治疗中，虽然 GLP-1R 在人类心肌细胞上还没完全研究清楚，但一些研究表明，GLP-1RAs 能改善肥胖且射血分数保留的心力衰竭患者的症状，让他们运动能力变强，体重也能减轻一些。
图3： GLP-1RA对颈动脉体激活的影响
神经系统疾病
在神经系统疾病领域，GLP-1RAs 表现也很出色。在阿尔茨海默病和帕金森病的动物实验里，GLP-1RAs 能让疾病进展变慢，改善认知和运动功能。而且，它还能减轻神经炎症，保护神经细胞，对预防和治疗神经退行性疾病意义重大。另外，研究发现 GLP-1RAs 还能调节大脑的奖励和惩罚系统，减少酒精摄入，对成瘾性疾病治疗也有潜在价值。
图4：展示 GLP - 1RAs 对神经系统的多种影响
消化系统疾病
在消化系统方面，GLP-1RAs 对 NAFLD 和 NASH 很有帮助。它能增强肝脏对胰岛素的敏感性，促进脂肪氧化分解，减少肝脏脂肪堆积，还能抑制炎症和纤维化，阻止疾病进一步发展。在胃肠道癌症研究中，GLP-1RAs 也展现出潜力，比如在肝癌、胰腺癌、结直肠癌治疗中，通过调节细胞增殖、炎症反应等过程，可能抑制肿瘤发展，但这还需要更多临床研究来证实。
图5：综合展示 GLP - 1RAs 对肌肉骨骼系统的多种影响
肌肉骨骼系统疾病
GLP-1RAs 在肌肉骨骼系统也能 “大展身手”在骨代谢方面，它能抑制破骨细胞分化和骨吸收，促进成骨细胞活性，增加骨密度，对预防和治疗骨质疏松有帮助。在肌肉疾病中，GLP-1RAs 能抑制肌肉萎缩，增强肌肉力量，还能提高运动耐力。对于骨关节炎和类风湿关节炎等关节疾病，GLP-1RAs 可以减轻炎症反应，保护关节软骨，缓解疼痛和关节僵硬的症状。
图6：呈现 GLP - 1RAs 对破骨细胞和成骨细胞的作用
GLP-1RAs 的未来展望
现在，GLP-1RAs 市场竞争特别激烈，未来的研究主要朝着几个方向努力。一是扩大治疗的疾病范围，除了现在已知的疾病，科学家们还在探索它在更多疾病里的应用，比如慢性肾脏疾病。二是研发多靶点药物，像三重激动剂等，通过同时作用于多个靶点，让治疗效果更好。三是优化药物组合，把 GLP-1RAs 和其他药物一起用，发挥协同作用，减少副作用。四是开发新的口服制剂，这样患者吃药更方便，能更好地坚持治疗，虽然目前口服制剂还有些问题，但科学家们正在努力攻克。
GLP-1RAs 是一类非常有潜力的药物，它在多个领域的研究成果给很多患者带来了新希望。不过，大家在使用这类药物时，一定要听医生的话，根据自己的情况合理用药。希望今天的分享能让大家对 GLP-1RAs 有更清楚的认识！
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