在现代医学领域，mRNA 脂质纳米颗粒（LNPs）技术的出现，为多种疾病的治疗带来了新的曙光。这一技术到底是什么，它如何发挥作用，又有着怎样的应用前景呢？让我们一起来深入了解。
一、mRNA 脂质纳米颗粒是什么
mRNA 脂质纳米颗粒就像是一个微小的 “包裹”，由多种脂质成分组成，主要包括可电离阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质（图 1）。可电离阳离子脂质就像一把 “钥匙”，决定了 mRNA 的传递和转染效率；辅助脂质则像 “加固材料”，确保包裹的稳定性；胆固醇能调节膜的流动性，维持包裹的结构；PEG 脂质可以延长包裹在体内的循环时间，让它不容易被免疫系统清除。这个 “包裹” 的核心是 mRNA，它携带了制造特定蛋白质的指令，而外壳则具有良好的生物相容性，能够保护 mRNA 并帮助它进入细胞。
图 1 mRNA 脂质纳米颗粒的组成和模型：(a) 用于递送治疗性核酸的代表性脂质的化学结构。(b) 多层囊泡（洋葱状）。(c) 具有纳米结构核心的颗粒。(d) 均匀的核 - 壳结构。
二、mRNA 脂质纳米颗粒的工作机制
当 mRNA 脂质纳米颗粒被注入体内后，它会随着血液循环到达不同的组织和细胞。根据 LNPs 外表面脂质分子的特性，它们可以与细胞膜上的蛋白质相互作用，从而介导 mRNA - LNPs 与特定细胞膜的结合，并启动 LNPs 的内吞作用。进入细胞后，LNPs 会形成内体，只有一小部分 mRNA - LNPs 能够成功从内体中释放出来，让 mRNA 进入细胞质。在核糖体等细胞器的帮助下，mRNA 开始翻译过程，最终成功表达出外源蛋白，完成对细胞功能的调节
三、mRNA 脂质纳米颗粒的靶向递送
（一）细胞靶向
免疫细胞在许多疾病中都起着关键作用，因此成为了 mRNA - LNPs 的重要靶点。比如，研究人员开发出了针对白细胞的 LNPs，通过将其与靶向抗体结合，能够将治疗性核酸递送到白细胞中，从而调节免疫反应，治疗炎症性肠病等疾病。树突状细胞（DCs）和 T 细胞也是重要的靶点。针对 DCs 的 LNPs 可以激活免疫反应，而针对 T 细胞的 LNPs 则在癌症治疗中展现出巨大潜力，如通过递送 CAR mRNA 生成 CAR - T 细胞来识别和杀死肿瘤细胞。
（二）组织靶向
通过调整 LNPs 中脂质的比例，还可以实现对不同器官的靶向。例如，SORT（选择性器官靶向）纳米颗粒能够将核酸精准地递送到肝脏、肺部和脾脏等器官。其中，肺靶向的 SORT LNPs 与肝靶向的 LNPs 具有不同的蛋白质冠，这使得它们能够选择性地富集在不同器官（图2）。此外，还有一些技术可以筛选出针对特定组织的 LNPs，为治疗各种疾病提供了有力手段。
图2 选择性器官靶向（SORT）技术实现肝脏和肺部特异性 mRNA 递送：添加季铵 PEG 脂质后，肝脏靶向的蛋白质冠富含 ApoE，肺部靶向的蛋白质冠富含 Vtn，从而实现肺部特异性递送。
四、mRNA 脂质纳米颗粒在治疗中的应用
（一）癌症治疗
癌症严重威胁着人类健康，传统治疗方法存在诸多局限性。mRNA - LNPs 技术为癌症治疗带来了新的希望。一方面，它可以在体内表达治疗性抗体，调节癌症细胞并激活免疫系统。例如，通过 mRNA - LNP 疫苗可以刺激机体产生针对肿瘤的免疫反应，激活 CD4 + 和 CD8+ T 淋巴细胞，从而杀死肿瘤细胞（图 3）。另一方面，对于一些肿瘤抑制基因功能缺失的癌症，如携带 TP53 突变的肝癌和非小细胞肺癌，通过 mRNA - LNPs 递送可以恢复这些基因的功能，诱导肿瘤细胞凋亡。目前，一些 mRNA - LNP 癌症疫苗正在进行临床试验，有望为癌症治疗带来新的突破。
图3 mRNA - LNP 癌症疫苗示意图：mRNA - LNP 疫苗激活树突状细胞（DCs），DCs 将肿瘤相关抗原呈递给 T 细胞，激活 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
（二）传染病治疗
mRNA 疫苗是对抗传染病的创新免疫策略。在新冠疫情期间，Moderna 的 mRNA - 1273 和 Pfizer/BioNTech 的 BNT162b2 等 mRNA 疫苗展现出了卓越的预防效果和安全性。这些疫苗能够快速诱导机体产生免疫反应，包括 CD4 + 和 CD8+ T 细胞反应，对控制疫情起到了关键作用。此外，mRNA 技术还可用于开发针对流感、艾滋病、狂犬病等多种传染病的疫苗，为全球公共卫生事业提供有力支持。
（三）遗传病治
许多遗传病目前尚无有效的治疗方法，而 mRNA - LNP 技术为遗传病的治疗带来了新的思路。对于由单基因缺陷引起的疾病，如囊性纤维化和地中海贫血，mRNA - LNP 技术可以通过修复或替换异常基因来治疗疾病。在治疗囊性纤维化时，可通过 mRNA - LNP 技术引入能够修复 CFTR 基因突变的 mRNA 序列，改善患者的肺功能。此外，针对一些遗传性代谢疾病，通过 LNP - mRNA 制剂补充缺失的关键酶，也能够延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
五、挑战与展望
尽管 mRNA - LNP 技术取得了显著进展，但仍面临一些挑战。例如，目前的递送效率、组织特异性靶向性还有待提高，部分脂质成分可能存在毒性，且 mRNA 在体内的表达时间较短，需要多次注射，这可能引发免疫反应。不过，研究人员正在积极探索解决方案，如优化脂质成分、开发新的靶向技术等。未来，随着技术的不断发展，mRNA - LNP 技术有望在更多疾病的治疗中发挥重要作用，为患者带来更多的希望。
mRNA 脂质纳米颗粒技术作为一种创新的治疗手段，在癌症、传染病和遗传病等领域展现出了巨大的潜力。虽然目前还面临一些挑战，但随着研究的深入和技术的进步，相信它将为人类健康事业做出更大的贡献。
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