当药物研发人员致力于减轻基于 GLP-1 的肥胖症药物相关副作用时，近期研究表明，众多因素正导致患者停止治疗。
GLP-1 药物因其显著的减肥功效，最近成为热门话题，但它不那么吸引人的方面也受到关注，尤其是胃肠道副作用。
使用诺和诺德的 Wegovy（司美格鲁肽）和礼来公司的 Zepbound（替尔泊肽）减肥的人，普遍报告有恶心、呕吐、腹泻、便秘和腹痛等症状。实际上，现实世界研究显示，40%-70% 接受 GLP-1 治疗的患者会出现这些胃肠道不良事件。
由于停药率让制药公司担忧，药物研发人员和从业者正共同努力，帮助患者应对这些严重副作用，以便他们能持续用药，从这些热门注射剂带来的显著减肥效果中获益。
战略咨询公司 DNB Markets 和 Back Bay Life Science Advisors 最近对 50 名医生进行的一项调查显示，94% 的医生将药物的效益 - 安全性概况列为开具减肥药物处方时最重要的因素之一。
Back Bay Life Science Advisors 的合伙人兼董事总经理彼得・巴克上个月告诉 BioSpace，医生们似乎迫切需要副作用更少的药物。谨慎调整剂量、更新配方或采用联合配方，以及研发针对副作用的药物，都是为提高 GLP-1 药物可接受度而采用的策略。
对于普吉特海湾退伍军人事务医疗系统体重管理项目主任大卫・卡明斯来说，副作用并非决定性因素。他告诉 BioSpace：“对我的患者而言，（胃肠道副作用）不是什么大问题，但也不可小觑。”
● 滴定、联合用药及辅助药物
卡明斯解释说，像恶心和便秘这类副作用 “很容易理解”，因为它们与药物的作用机制有关。GLP-1 药物让患者产生饱腹感的方式之一，是通过减缓胃肠道蠕动。他说，如果药物在上消化道系统作用过强，就会导致恶心，就像吃得太多太快时那样。如果药物在小肠作用过强，胃肠道蠕动缓慢就会导致便秘。
卡明斯说：“在这两种情况下，这只是药物在发挥其应有的作用”，正确的应对方法是将剂量降低到一个仍有疗效但副作用较少的水平。有趣的是，他说研究人员还不确定为什么 GLP-1 治疗会引发腹泻Structure Therapeutics 的首席医疗官布莱・科尔告诉 BioSpace，药物研发人员为改善副作用情况而采用的一个关键策略是滴定。起始剂量和达到维持剂量所需的时间，对于优化患者耐受性至关重要。
另一种常用方法是联合配方。科尔说，添加胃抑制多肽（GIP）—— 比如 Zepbound 的配方中就有 —— 或胰岛淀粉样多肽受体激动剂，可以减轻 GLP-1 引起的胃肠道反应。
随着诺和诺德、Structure、阿斯利康和维京疗法等公司竞相争取其候选药物获批，胰岛淀粉样多肽已成为减肥药物研发人员的热门研究机制。
还有一些公司致力于用一种单独的辅助药物，来应对 GLP-1 相关的副作用。
1 月，捷豹健康公司的子公司 Napo Pharmaceuticals 为 Mytesi 提交了一项专利申请，该药物用于治疗肥胖症的 GLP-1 和 GIP 治疗中常见的胃肠道副作用。
Mytesi 是一种植物性口服药物，已被批准用于治疗与 HIV 相关的腹泻。在针对 HIV、肠易激综合征（IBS）和癌症治疗相关腹泻的研究中，它还显示出对腹痛、不适、腹胀和便秘有额外疗效。
虽然卡明斯对 Mytesi 不太了解，但他说，如果这种药物真的有助于治疗 GLP-1 副作用，“我肯定会考虑使用它”。
然而，Prime Therapeutics 健康结果高级总监本・尤里科并不信服。他告诉 BioSpace，临床目标通常是找到一种副作用更小的替代疗法。
身为药剂师的尤里科说：“你得让我确信我们真的需要另一种药物。” 他补充说，对于病情危急且别无选择的患者，它可能有用，“但对普通用户来说并非如此”。
● GLP-1 药物停药是多因素导致的
尽管做出了这些努力，但 GLP-1 相关副作用究竟是多大的问题，尚无定论。卡明斯指出，在他使用 GLP-1 药物的患者中，只有约 5% 的人确实受到副作用的困扰。
一系列现实世界研究证实了这一说法，一项研究发现，服用司美格鲁肽约 30 周的患者，因不良事件停药的比例为 5% 。
Prime Therapeutics 在 2024 年 7 月发表的另一项现实世界研究显示，85% 的患者在开始治疗两年后不再使用 GLP-1 药物。但这并非仅仅是出于耐受性方面的考虑。尤里科表示，停药可归因于五个常见原因，副作用只是其中之一，其他原因还包括药物的可负担性、可获得性、医生换药以及减肥目标的达成。
不过，尤里科说：“我认为药物短缺的影响并不像人们想象的那么大”，他还补充说，服用较低剂量药物的患者更容易受到影响。
尽管有文献称 GLP-1 药物可作为长期治疗药物，但处方医生向尤里科表示，患者通常只是用这些药物来达到特定的减肥目标，一旦目标实现，就会停止治疗。这一现象的另一个迹象是，在 Prime 的研究中，没有 2 型糖尿病的患者比患有该疾病的患者停药率更高。
尤里科还指出，Prime 的研究数据始于 2021 年，其中纳入了一些现在不常用的老产品，这使得治疗持续率降至 15%。尤里科说，以 Zepbound 和 Wegovy 等重磅产品为主的 “更现代的产品组合”，预计两年持续治疗率将提高到接近 25%。
这并不是说副作用对患者来说不是问题。事实上，尤里科认为，在探究 GLP-1 药物停药原因的过程中，副作用和已达成的减肥目标的影响被低估了。虽然这项研究并非旨在衡量这一点，但对 Prime 的数据进一步探究发现，持续接受治疗的患者，副作用发生率低于停用 GLP-1 药物的患者。对尤里科来说，这表明副作用可能与提前停药有关。他说：“两者之间存在关联。”
科尔最后表示：“我认为不存在一种万灵药，能让我们在继续从 GLP-1 药物中获益的同时，完全消除所有胃肠道不良反应。” 他再次强调，要通过与 GIP 和胰岛淀粉样多肽联合治疗，来优化耐受性。“这就是我们对未来的展望。”
原文来源：
https://www.biospace.com/drug-development/glp-1-side-effects-only-one-factor-driving-patient-discontinuation-rates
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