硫辛酸制药中间体生产工艺的优化

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来源：CPHI制药在线

2025-03-19

敲除影响硫辛酸合成效率的冗余基因，同时过表达关键合成酶基因，提高微生物合成能力。优化发酵培养基配方，精准调控碳源、氮源比例及微量元素添加量。以葡萄糖为碳源时，适量增加其浓度可提高微生物生长与合成活性，但过高会导致代谢副产物积累，影响产物分离。

硫辛酸

　　在制药领域，硫辛酸制药中间体的质量与产量对药品生产至关重要。为满足日益增长的市场需求，优化其生产工艺成为关键。

　　传统化学合成工艺中，起始原料 6,8-二氯辛酸乙酯与硫化钠反应合成 6,8-二巯基辛酸乙酯这一步，优化反应溶剂是提升效率的关键。以往常用 N,N-二甲基甲酰胺（DMF），虽能促进反应，但DMF沸点高，后续分离困难且成本高。研究发现，采用离子液体作为替代溶剂，如 1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，不仅能提高反应速率，还因其独特的溶解性和低挥发性，便于产物分离，降低能耗。在反应温度控制上，引入精准的温度传感器与智能控温系统，将反应温度波动控制在极小范围，减少副反应发生，提高产物纯度与收率。

　　对于环化反应生成硫辛酸中间体阶段，催化剂的改进效果显著。传统对甲苯磺酸催化虽能实现环化，但选择性有待提升。新型固体酸催化剂，如磺酸功能化的介孔分子筛，因其大比表面积与高活性位点，能增强催化活性与选择性。通过优化反应设备，采用连续化反应装置，替代间歇式反应釜，实现反应物的连续进料与产物的连续出料，大幅提高生产效率，减少设备闲置时间。

　　在生物合成工艺方面，菌种选育是优化重点。利用基因编辑技术，对产硫辛酸中间体的微生物进行改造。例如，敲除影响硫辛酸合成效率的冗余基因，同时过表达关键合成酶基因，提高微生物合成能力。优化发酵培养基配方，精准调控碳源、氮源比例及微量元素添加量。以葡萄糖为碳源时，适量增加其浓度可提高微生物生长与合成活性，但过高会导致代谢副产物积累，影响产物分离。采用分批补料发酵策略，根据微生物生长阶段与产物合成情况，适时补充营养物质，维持微生物最佳生长与合成状态，提高硫辛酸中间体产量。

　　此外，产物分离提纯工艺也需优化。传统分离方法如萃取、结晶，效率低且损失大。采用膜分离技术，如纳滤膜，可高效去除发酵液中的杂质，保留目标中间体，减少后续提纯步骤。在结晶过程中，引入晶种诱导结晶，控制结晶条件，得到粒度均匀、纯度高的硫辛酸中间体晶体，满足制药行业对高质量原料的严格要求。通过多方面对硫辛酸制药中间体生产工艺的优化，为制药产业提供更优质、高效的原料保障。