在生物医药领域，ADC 药物研发竞争激烈，靶点研究是关键方向。Claudin 18.2（CLDN18.2）作为热门靶点备受关注，它是紧密连接蛋白家族成员，在正常组织中，仅在胃黏膜有表达，但在胃癌、胰腺癌等多种癌症中却呈现高表达状态，且表达量与病情严重程度相关。这一特性使其成为肿瘤治疗的理想靶点，吸引众多药企投身相关药物研发。
2025年3月20日，Elevation Oncology 发布公告，宣布停止开发 CLDN18.2 ADC 药物 EO-3021，这一决定在业内引发广泛关注。EO-3021 由石药集团研发，2022年7月，Elevation Oncology 获得其大中华区以外的开发权益，为此支付了 2700 万美元首付款，还有最高可达 11.48 亿美元的里程碑付款以及净销售额的特许权使用费。
当初，EO-3021 被寄予厚望。它采用定点偶联技术，在谷氨酰胺 295（Q295）位点进行特异性偶联，这种技术能提升 ADC 的稳定性，减少游离 MMAE（一种细胞毒性药物），降低毒性，药物抗体比（DAR）为 2 。在临床前研究中，它展现出良好的效果，在多种 CLDN18.2 表达的肿瘤模型中，单剂量使用就能使肿瘤缩小。
早期在中国开展的临床试验也带来希望。17 例可评估的胃癌患者中，响应率达到 47.1%，这一数据让 Elevation Oncology 信心大增，股票一度大涨 66%，还成功融资 2700 万美元。然而，之后在美国进行的临床试验却不尽人意。
美国临床试验设计更为激进，提高了用药剂量，且对入组患者的 CLDN18.2 表达量不设限，而此前中国患者的 CLDN18.2 表达量要求严格大于 1%。结果显示，15 位可评估患者的响应率仅为 20%，即便分析 CLDN18.2 表达量大于 20% 的 7 位患者，响应率也只有 42.7%，且表达量低于 20% 的患者毫无效果。后来更新的数据显示，在 36 名可评估的胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌患者中，客观缓解率（ORR）为 22.2%，疾病控制率（DCR）为 72.2% 。虽然安全性方面表现尚可，不良事件特征与之前报告的数据相符，血液学毒性和肝毒性较小，也没有周围神经病变等问题，但疗效未达预期，成为终止研发的关键原因。
受此消息影响，Elevation Oncology 股价大幅下跌。消息公布后，股价盘前大跌 41%，市值仅剩 1700 万美元，公司还宣布裁员约 70% 以削减成本，不过现金储备能维持运营至 2026 年下半年。
CLDN18.2 ADC 药物研发整体进展不佳。除了 EO-3021，此前 BMS 和默沙东分别退回了礼新和科伦博泰的 CLDN18.2 ADC 项目。目前虽有石药、康诺亚、信达、恒瑞和礼新等企业的相关药物进入 3 期临床，但药效都未展现出开创性成果。
在终止 EO-3021 研发后，Elevation Oncology 将研发重点转向 HER3 ADC 药物 EO-1022。EO-1022 采用 MMAE 作为有效载荷，通过聚糖位点特异性偶联技术，降低系统对游离 MMAE 的暴露，提高药物稳定性和均一性。临床前研究表明，它在诱导高 HER3 表达的胰腺癌 PDX 模型肿瘤消退方面，比一些使用德曲妥珠单抗有效载荷的 HER3 ADC 表现更优。公司计划在 2025 年 AACR 年会上展示其临床前数据，并于 2026 年提交 IND 申请。
Elevation Oncology 终止 EO-3021 研发是生物医药研发的一个缩影，凸显了该领域的高风险与不确定性。未来，EO-1022 能否成功，为公司带来转机，还需时间检验，整个 CLDN18.2 ADC 领域也期待着突破性成果的出现。
参考资料：
[1] Elevation终止CLND18.2 ADC的研发. UmabsDB. 2025年03月20日.
[2] 石药出海的ADC出事了. 阿度的Biotech一品塘. 2025年03月21日.
[3] Elevation最终放弃开发从石药引进的Claudin 18.2 ADC，裁员70%，股价大跌. 新药猎人笔记. 2025年03月21日.
[4] Elevation大跌40%：终止开发Claudin18.2 ADC，从石药集团引进. Armstrong生物药资讯. 2025年03月20日.
[5] 石药CLDN18.2被Elevation彻底放弃. 蓝精灵壹号. 2025年03月20日.
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